2020抗磷脂綜合征診斷與治療（系列八）（八）產(chǎn)科抗磷脂綜合征2020診斷與治療年我國復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion,RSA）診治專家共識將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義為：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失。但大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評估,因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險與3次者相近。年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）的最新定義：反復(fù)妊娠丟失（recurrentpregnancylosszRPL）又稱反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion,RSA）,是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丟失。反復(fù)流產(chǎn)發(fā)病原因眾多/既可能是單一因素、也可能是混雜的多因素。反復(fù)流產(chǎn)病因主要包括遺傳因素（夫妻染色體異常2%-5%X生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常（7%\內(nèi)分泌紊亂（8%-12%X生殖道感染（4%X免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%）,其他還有男性因素、環(huán)境因素、精神因素、藥物因素、不良生活習(xí)慣、營養(yǎng)狀況及不明原因反復(fù)流產(chǎn)（unexplainedrecurrentspontaneouseabortion,URSA\不明原因反復(fù)流產(chǎn)中約80%與免疫學(xué)因素相關(guān)。反復(fù)流產(chǎn)的診斷為排除性診斷，病因檢查和治療費用較高。中國地域遼闊,經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，對反復(fù)流產(chǎn)患者病因檢查和保B臺用藥應(yīng)遵循因地制宜、量力而行、規(guī)范檢查和適度治療的原則。根據(jù)不良孕產(chǎn)史、流產(chǎn)次數(shù)、經(jīng)濟(jì)條件、檢查技術(shù)、酌情選擇檢查項目，盡可能做到病因清楚，診斷準(zhǔn)確。孕后根據(jù)既往流產(chǎn)病史、流產(chǎn)病因，孕后陰道超聲、絨毛膜促性腺激素(HCG、孕酮(P＞雌二醇(E2\免疫和凝血等檢查，橫向及縱向綜合分析,準(zhǔn)確判斷胚胎發(fā)育情況，恰當(dāng)選擇保胎藥物,力爭做到精準(zhǔn)檢查、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)用藥、精準(zhǔn)保胎。為了推廣普及反復(fù)流產(chǎn)與精準(zhǔn)保胎事業(yè)，規(guī)范反復(fù)流產(chǎn)病因檢查、診斷和治療，我將反復(fù)流產(chǎn)與精準(zhǔn)保胎理論知識按臨床需要編排為以下篇章，供同行參考使用。本期內(nèi)容：抗磷脂綜合征診斷與治療之八——產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與治療產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與治療抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome,APS)是由體內(nèi)多種抗磷脂成分與磷脂結(jié)合蛋白抗體介導(dǎo)的以反復(fù)動靜脈血栓和/或病態(tài)妊娠妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎)為主要特征的獲得性易栓疾病。APS主要有兩大表現(xiàn):反復(fù)動靜脈血栓形成、妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎，伴有抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody,APL)持續(xù)高效價陽性，上述癥狀可以單獨或多個共同存在。其他表現(xiàn)還包括血小板減少、溶血性貧血、網(wǎng)狀青斑、心瓣膜贅生物及舞蹈癥等。APL是診斷APS的重要組成部分，是引起流產(chǎn)和不孕的最主要自身抗體。目前已發(fā)現(xiàn)的APL有20余種，以抗心磷月品亢體(anticardiolipinzaCL\抗陽糖蛋白1(anti-p2glycoprotein,[32GPI)抗體'狼瘡抗凝物(lupusanticoagulantzLA)最有代表性和臨床相關(guān)性，稱為標(biāo)準(zhǔn)APL3項。APS如不治療，再次妊娠的活產(chǎn)率約為10%;單用小劑量阿司匹林治療,活產(chǎn)率約為50%;聯(lián)合低分子肝素等治療,活產(chǎn)率約為70%?！?產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷㈠臨床標(biāo)準(zhǔn)1'發(fā)生1次以上的在10周或10周以上不可解釋的形態(tài)學(xué)正常的死胎，正常形態(tài)學(xué)的依據(jù)必須被超聲或被直接檢查所證實;2'在妊娠34周之前因嚴(yán)重的子癇或先兆子癇或嚴(yán)重的胎盤功能不全所致1次以上的形態(tài)學(xué)正常的新生兒早產(chǎn)；3'在妊娠10周以前發(fā)生3次以上的不可解釋的自發(fā)性流產(chǎn)。必須排除母親解剖'激素異常及雙親染色體異常。病態(tài)妊娠：早期反復(fù)流產(chǎn)'死胎'子癇前期'月臺盤功能不全'胎盤早剝'晚期早產(chǎn)'N2次不明原因的體外輔助生殖失敗'血栓形成。㈡實驗室標(biāo)準(zhǔn)1、 血漿中出現(xiàn)LA,至少發(fā)現(xiàn)2次，每次間隔至少12周；2、 用標(biāo)準(zhǔn)EUSA在血清中檢測到中-高滴度的IgG/IgM類ACL抗體（IgG型ACL>40GPL;IgM型ACL>40MPL；或商度>99的百分位數(shù)）；至少2次，間隔至少12周；3、 用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清中檢測到IgG/IgM型抗p2-GPI-Ab,至少2次，間隔至少12周（滴度>99的百分位數(shù)X診斷產(chǎn)科抗磷脂綜合征（obstetricalAPS,OAPS）必須具備上述至少I項臨床標(biāo)準(zhǔn)和I項實驗室標(biāo)準(zhǔn)。孕前間隔12周連續(xù)2次檢測到APL3項中的某一項陽性，即可作為診斷APS的實驗室標(biāo)準(zhǔn)。參照2006年APS國際指南和2011年中國APS指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床標(biāo)準(zhǔn)中去掉血管栓塞_條,病態(tài)妊娠一條加實驗室標(biāo)準(zhǔn)一條即可診斷產(chǎn)科抗磷脂綜合征。二、 非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷妊娠婦女通常無法在治療前等待12周確診，在權(quán)衡風(fēng)險和潛在益處后，對存在OAPS臨床表現(xiàn)者,如果發(fā)現(xiàn)APL陽性，可診斷為非標(biāo)準(zhǔn)OAPSDee-pa提出了非標(biāo)準(zhǔn)化的OAPS診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，見表。三、 抗磷脂綜合征實驗室檢查㈠標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體檢測1、 狼瘡抗凝物：狼瘡抗凝物比值（SLC-R）二狼瘡抗凝物質(zhì)篩選試驗檢測值（SLC-S）/確診試驗檢測值（SLC-C丄狼瘡抗凝物檢驗參考值：狼瘡抗凝物比值（SLC-R）二0.8-1.2。改良的Russell蛭蛇毒稀釋確診試驗（Lupo試驗），確證試驗參考值：Lupo試驗II比正常延長20%丄upo試驗口/Lucor試驗比值＞1.2，提示有狼瘡抗凝物質(zhì)存在；Lup。試驗口/Lucar試驗比值為1?3-1.4，表示有少量狼瘡抗凝物質(zhì)存在；Lup。試驗口/Lucor試驗比值為1.5-2.0,表示有中等量狼瘡抗凝物質(zhì)存在；Lupo試驗口/Lucar試驗比值〉2.1，表示有大量狼瘡抗凝物質(zhì)存在。2、 抗心磷脂抗體：檢驗中心或廠家提供的抗心磷脂抗體參考范圍：每個項目（IgG、IgM、IgA）單項參考范圍：0%-20.00%。目前，我們采用的是中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院硏究的實驗室數(shù)據(jù)：每個項目（IgG、IgM、IgA）單項參考范圍：0%-門％。3、 抗陽-糖蛋白1-抗體：檢驗中心或廠家提供的Antip2-GP1參考范圍：每個項目（IgG、IgM、IgA）單項參考范圍：0%-20.00%。目前，我們使用的是中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院硏究的實驗室數(shù)據(jù)：每個項目（IgG、IgM、IgA）單項參考范圍：0%-7.9%。㈡非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體檢測如果自然流產(chǎn)病史符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實驗室標(biāo)準(zhǔn)，可以確診為標(biāo)準(zhǔn)APS，按照APS指南給予積極地孕前'孕期和孕后抗凝治療，不需要再做非標(biāo)準(zhǔn)APL譜的檢測，減少不必要的開支。如果間隔12周兩次檢查標(biāo)準(zhǔn)APL3項陰性，但臨床表現(xiàn)符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議進(jìn)一步檢查非標(biāo)準(zhǔn)APL譜，以明確診斷。目前已開展的非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體檢測項目如下：抗磷酯酰絲氨酸（IgG、IgM\抗磷脂酰肌醇（IgG、IgM\抗凝血酶原抗體（玄卩口抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗凝血素抗體、抗磷脂酰甘油、抗磷脂酸、抗膜聯(lián)蛋白A2抗體、抗膜聯(lián)蛋白A5抗體'抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體'抗波性蛋白抗體、抗波形蛋白/心磷脂復(fù)合物抗體、抗蛋白C抗體、抗蛋白S抗體、抗［32糖蛋白I結(jié)構(gòu)域抗體。四、產(chǎn)科抗磷脂綜合征治療產(chǎn)科APS治療目的與用藥原則：抗凝抗免疫'預(yù)防血栓'防止流產(chǎn)、對癥治療。根據(jù)患者的不同臨床表現(xiàn)、不同孕周，病情嚴(yán)重程度和對治療藥物的反應(yīng)，制定恰當(dāng)?shù)脑星?、孕期、產(chǎn)后個體化的治療方案。產(chǎn)科APS孕婦需要產(chǎn)科和風(fēng)濕科共同管理。孕前、孕期、產(chǎn)后酌情選用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及對癥治療。服輕氯嗟(HCQ)前常規(guī)做眼底檢查，以后每半年復(fù)查眼底。㈠產(chǎn)科APS孕前處理原則1、 孕10周前的反復(fù)流產(chǎn)：孕10周前的RSA，僅一項APL異常，備孕期開始每天口服小劑量阿司匹林(LDA)50-1OOmg,或可聯(lián)合應(yīng)用HCQ,0.1、bid;APL陽性同時有其他自身抗體異常，備孕前1-3個月口服LDA+HCQ。2、 孕10周后發(fā)生的大孕周胎死宮內(nèi)：孕10周后發(fā)生的大孕周胎死宮內(nèi)，一項或多項APL異常，備孕前1-3個月開始服LDA50-1OOmg/d+HCQ0.1、bido排卵后注射低分子肝素(LMWH)10OIU/kg/d,未孕停藥，孕后改為200IU/kg/do3、 OAPS或非標(biāo)準(zhǔn)OAPS，孕前治療方案相同。㈡產(chǎn)科APS孕期處理原則1、 孕12-28周或全孕期口服LDA50-100mg/d;2、 全孕期口服HCQ0.2-0.4/d,產(chǎn)后酌情停服HCQ；3、 酌情使用甲潑尼龍4-8mg/d,或強(qiáng)的松5-10mg，早晨6:00-8:00頓服，孕12-28周停藥；4、全孕期注射LMWH200IU/kg/d,產(chǎn)后繼續(xù)注射6-12周；5、孕期檢查多種自身抗體異?；蚝喜⑵渌陨砻庖咝约膊。琇DA+HCQ+LMWH,酌情加用環(huán)抱素或他克莫司;環(huán)抱素2-3mg/kg/d,他克莫司0.03-0.06mg/kg/do㈢非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS孕期處理原則1、 孕12-28周或全孕期口服LDA50-100mg/d;2、 口服HCQ,0.1、bid;3、 酌情服甲潑尼龍4mg/d,或強(qiáng)的松5mg,早晨6:00-8:00口服，孕8-12周停藥；4、 注射LMWH200IU/kg/d;5、 孕后每月復(fù)查APL3項，APL持續(xù)陽性或間斷陽性，參照典型OAPS治療,全孕期及產(chǎn)后注射LMWH;連續(xù)2-3個月復(fù)查APL陰性，酌情停LMWH和HCQ,繼續(xù)口服LDA;停藥后復(fù)查APL再次出現(xiàn)陽性,改為全孕期注射LMWHO㈣既往大孕周死胎的孕期處理原則曾經(jīng)有孕10周以上形態(tài)學(xué)正常的胚胎停育，尤其是中晚孕不明原因的胎死宮內(nèi)，無論孕期APL連續(xù)或間斷陽性或陰性，孕后均應(yīng)參照典型APS抗凝治療。㈤產(chǎn)科APS產(chǎn)后抗凝治療APS孕婦產(chǎn)后3個月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險極大，產(chǎn)后12-24h在排除了產(chǎn)后出血的情況下，開始注射LMWH200IU/kg/d;注射7-10日復(fù)查DD,DD正常后低分子肝素減量z100IU/kg/dz酌情持續(xù)注射6-12周；如果可能,在產(chǎn)后2-3zz周把LMWH改為華法令。五、抗磷脂綜合征指南推薦的治療20