出血傾向患者血液透析抗凝方法選擇研究進(jìn)展出血傾向患者血液透析抗凝方法選擇研究進(jìn)展吳燕平，李月紅，周旻（天津市中西醫(yī)結(jié)合南開醫(yī)院腎內(nèi)科，天津300000）［關(guān)鍵詞］抗凝治療；血液透析抗凝治療是提高血液透析生物相容性，保證血液透析順利進(jìn)行的重要環(huán)節(jié)。腎功能衰竭患者多有血小板黏附和聚集功能障礙，部分患者凝血因子減少、貧血及血管因素等均致患者有不同程度出血傾向。對于一些合并出血(如上消化道出血、腦出血、牙齦出血、咯血、皮膚黏膜出血等)及圍術(shù)期、月經(jīng)期的患者應(yīng)選擇一些行之有效的抗凝方法。筆者就出血傾向患者血液透析抗凝方法選擇綜述如下。出血風(fēng)險(xiǎn)及凝血狀態(tài)評(píng)估11Swartz等［1］分級(jí)：極高危為透析間期有活動(dòng)性出血；高危為活動(dòng)性出血停止3d3d3～7d；低危為活動(dòng)性出血或外科手術(shù)創(chuàng)傷超過7d。12測靜脈端血液凝血指標(biāo)可反映濾器凝血活性。應(yīng)常規(guī)檢查血小板數(shù)量、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、血漿部分活化凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、D-雙聚體、纖維蛋白原定量以及評(píng)估脂代謝和骨代謝1+2、凝血酶-A的檢測［2］?？鼓齽╊愋屠硐氲目鼓齽?yīng)具備：①確切的抗凝作用；②不影響血小板功能；③較短的半衰期，血液凈化結(jié)束后能被迅速代謝而失活；④對脂質(zhì)代謝無影響；⑤來源充足、價(jià)格低廉。目前尚沒有理想的抗凝劑。目前的抗凝劑包括：①增強(qiáng)凝血抑制因子活性藥物：肝素(鈉或鈣)、低分子肝素(依諾肝素、替地肝素、法拉西肝素)以及類肝素(藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯)；②抑制凝血因子活性藥物：合成的蛋白酶抑制劑(甲磺酸奈莫司他)、抗凝血酶藥(阿加曲班和水蛭素)；③鈣離子鰲合劑(枸櫞酸鈉)；④抗血小板藥物：腺苷酸環(huán)化酶興奮藥(前列環(huán)素)、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(噻氯匹啶)、磷酸二脂酶抑制劑(雙嘧達(dá)莫)、環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林)等；⑤凝血抑制因子制劑：抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白、肝素輔助因子Ⅱ、組織因子途徑抑制因子制劑；⑥抑制凝血因子合成藥物：香豆素類(華法林、雙香豆素、茚二酮類、雙苯茚二酮）。臨床上主要應(yīng)用的是肝素類制劑、抑制凝血因子活性藥物和鈣離子鰲合劑。312000ml生理鹽水或肝素化生理鹽水沖洗透析器和管道［3］，3000ml+5%葡萄糖1000ml+5%NaHC3250ml250300ml/min150ml/15min≥250～300ml/min300mmHg(1mmHg=0133kPa)450～750mmHg2～4kg；③透析護(hù)理需仔細(xì)；④不在透析器前輸入血液和腸外營養(yǎng)液，因其易形成血栓［4］。322000ml250ml肝素生理鹽水(15mg)15min，開始透析時(shí)不給肝素首劑量，肝素動(dòng)脈端輸注肝素，每小時(shí)肝素量(mg)=0003×QB×60(QB為血泵的每分鐘血流量)1∶110～15mg4h1次［5］常、血壓下降、急性肺動(dòng)脈高壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)，現(xiàn)已少用。33低分子肝素抗凝法：1985年國外學(xué)者成功地把低分子肝素(LMWH)用于血液透析，證明其有良好的抗凝作用，可減少出血傾向，LMWHFⅩaFⅡaAPTT影響小，與普通肝(HRGP)(PF4)(VWF)等蛋白親和力低，生物利用度高，對血小板作用影響小。目前臨床應(yīng)用的LMWH4000～6000IU/方案:透析時(shí)間≤4h(HCT)＜30%60IU/kgHCT≥30%80IU/kg；透2/3后應(yīng)用。不良反應(yīng)：不能完全避免出血并發(fā)癥，此時(shí)使用魚精蛋白中和低分子肝素時(shí)需注意，魚精蛋白僅16～18X1∶1也可引起血小板減少癥（HIT），偶見變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生［6］。34(RCA)原理是血液透析時(shí)在動(dòng)脈管路中注入枸櫞酸鹽，結(jié)合血中的鈣離子生成難以解離的可溶性復(fù)合物枸櫞酸鈣，致使血中的鈣離子減少，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而4%的枸櫞酸三鈉溶液或枸櫞酸葡萄糖A溶液反流的血中輸入稀釋的鈣離子溶液，以保證鈣離子平衡。枸櫞酸三鈉注入速度根據(jù)血流量、透析器面積、250～300ml/min3kg14～20m2175mmol/L48～60mmol/h40mmol/L，此時(shí)需注射10%110mmol/h，如枸櫞酸鹽注入過多2～4mmol/L時(shí)，可發(fā)生枸櫞酸鹽過量。一旦出現(xiàn)四肢發(fā)麻、肌肉抽搐等低鈣表現(xiàn)，應(yīng)調(diào)小枸櫞酸鈉或加快鈣劑輸注速03mmol，這足以阻斷凝血路徑(11～13mmol)。當(dāng)體外循環(huán)血回流與中心靜脈血混合時(shí)，離子鈣濃度則恢復(fù)，抗69%。進(jìn)入體內(nèi)后參與三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)生碳酸氫根，可糾正代謝性酸中毒，且不激活血小板，不影響其他凝血因子。該法可作為大多數(shù)有出血風(fēng)險(xiǎn)或肝素誘導(dǎo)血小板減少患者的選擇。桂保松等將枸櫞酸鈉作為堿基配制成新型枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液，進(jìn)一步簡化RCA35部位結(jié)合，不僅對循環(huán)中凝血酶，而且對與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶均具有抑制作用，因此，具有良好的抗纖維蛋白形成和抗血小板積聚作用。在美國，阿加曲班在肝素誘導(dǎo)的HIT中用于預(yù)防血栓形成。本藥對凝血酶的抑制具有高度選擇性，對凝血因子X臟代謝，250%20min凝血酶Ⅲ，適用于先天性或后天性抗凝血酶Ⅲ缺乏的血液透析患者；也適用于應(yīng)用肝素誘發(fā)HIT的血液透析患者。因半衰期較短選擇合適劑量由血液凈化管路動(dòng)脈端輸入，可以達(dá)到單純體外抗凝的效果，但需要005mg/(kgh，基本上是安全和有效的。阿加曲班監(jiān)測指標(biāo)為APTT，其血中濃度與APTT系；主要不良反應(yīng)是大劑量應(yīng)用有出血的可能。阿加曲班沒有拮抗劑，其毒性只能用輸入新鮮冷凍血漿逆CRRT中使用［2］。368min50mg500ml生理鹽水輸入體外循環(huán)，速度為05mg/(kgh107透析中出血發(fā)生率未上升。在日本常作為HDCRRT抗凝劑［4］。371928于實(shí)驗(yàn)性血液循環(huán)中。與阿加曲班相似，在Ⅱ型HIT的凝血酶抑制劑，它能與血漿中游離的纖維蛋白結(jié)合的凝血酶結(jié)合，以防止血栓形成。Vanholde20例慢性腎衰竭患者在血液透析過程中使用重組水蛭素行抗凝治療，劑量梯度為002mg/kg、004mg/kg、006mg/kg008mg/kg1例患者出現(xiàn)凝血現(xiàn)象，其余組均未見出血［11，12］40%的患者會(huì)產(chǎn)生抗重組水蛭素的抗體，延APTT監(jiān)測。要逆轉(zhuǎn)其抗凝作用較難，最好是輸入新鮮冰凍血漿。38子，阻止纖維蛋白溶酶原的活化。高荷玲等［13］1例尿毒癥伴血尿、血便的結(jié)腸癌根治術(shù)患者在每次HD100ml+1112U(4支)2個(gè)多月的高危出血期。393(84%)皮膚素(12%)和硫酸軟骨素(4%)HITCRRT，但在美國已被叫停，其他地方也得到限制。硫酸皮膚素為一單獨(dú)的抗凝因素。舒洛地希，由硫酸皮膚素和低分子肝素組成的類肝素混合物，也作為一種透析抗凝劑；解聚的海參甘油氨基聚糖(DHG)將進(jìn)入透析床試驗(yàn)階段［4］。310的二乙氨基乙基簇接觸帶負(fù)將某些具有抗凝作用的物質(zhì)固化在透析膜材料上可抑制血液凝固，提高生物相容性，減少肝素用量，并可行無肝素化透析。聚乙烯-乙烯醇共聚物(Eval)膜是由乙烯和醋酸乙烯共聚，而后通過酯交換脫醋酸而制得。肝素聚合在聚丙烯腈-聚乙烯亞胺膜上顯示了良好的效果，并可減少透析期間的過敏反應(yīng)［15］。小結(jié)在我國血液透析抗凝治療方案多為經(jīng)驗(yàn)性，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。普通肝素是目前臨床上血液透析中最常用的抗凝劑，由于其有出血傾向、血小板減少、脂質(zhì)代謝異常［16，17］等不良反應(yīng)，限制了對有高危出血傾向患者的應(yīng)用。以上介紹的這些方法在有出血傾向患者的血液透析抗凝中各有其臨床應(yīng)用價(jià)值，但也有一定的局限性和并發(fā)癥。目前臨床應(yīng)用較廣泛的是生理鹽水沖洗法，但其凝血堵管的幾率仍然較高，溶質(zhì)清除效果略差，許多國外研究表明，此時(shí)患者的凝血活化過程仍然存在，因此因凝血活化誘發(fā)的炎癥反應(yīng)和透析過程中或結(jié)束后發(fā)生血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)仍然存在，這需要臨床醫(yī)生給予足夠的重視。體外肝素化法，實(shí)施起來較麻煩，且有反跳及不良反應(yīng)較大的缺50%的患者，低分子肝素的抗凝作用將明顯降低。此時(shí)，推薦選擇阿加曲班作為血液透析的抗凝藥物。盡管低分子肝素誘發(fā)的HIT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，對于HIT患者，都禁止再次應(yīng)用肝素和低分子肝素。阿加曲班主要在肝臟代謝，因此合并肝功能不全的血液透析患者不宜選擇阿加曲班作為抗凝藥物，因?yàn)榇藭r(shí)阿加曲班半衰期明顯延長而喪失其優(yōu)點(diǎn)。枸櫞酸鈉主要不良反應(yīng)為低鈣或高鈣血癥、高鈉血癥和代謝性堿中毒，并且由于明顯降低了透析器和管路中血漿鈣離子濃度，是否會(huì)對血液中單個(gè)核細(xì)胞的鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生影響，而影響炎癥反應(yīng)狀態(tài)，目前尚不清楚。萘莫司他主要不良反應(yīng)有高鉀血癥和大劑量使用可誘發(fā)低血壓，在臨床應(yīng)用中應(yīng)給予重視。類肝素抗凝劑雖可在血液透析時(shí)應(yīng)用，但由于價(jià)格昂貴及不良反應(yīng)等因素，特殊材料膜透析器采用吸附法由于仍存在某些缺陷，臨床上尚不宜作為常規(guī)抗凝方法，目前也未廣泛應(yīng)用。對于有出血傾向的血液透析患者，如何做到既充分透析，又不加重或誘發(fā)出血，還需要血液凈化工作者不斷尋找新的更理想的抗凝方法?？傊捎谘和肝龌颊叩哪挲g、性別、生活方式、原發(fā)疾病以及合并癥的不同，透析液溫度過低也易引起凝血［18］，血液透析患者抗凝藥物使用應(yīng)在凝血監(jiān)測下實(shí)施個(gè)體化治療。目前，開展血液透析抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)化研究，制定適合我國尿毒癥患者的血液透析抗凝治療的臨床規(guī)范顯得非常重要。參考文獻(xiàn)［1］SwartzRD，PortFKPreventinghemorrhageinhighriskhemodialysis：Regionalvslowdoseheparin［J］KidneyInt，1979，16(5)：513［2］孫雪峰如何選擇血液透析的抗凝治療方案［J］中國血液凈化,2008,7(6):335［3］季大璽連續(xù)性血液凈化［M］南京:東南大學(xué)出版社,2004：85［4］王笑云出血傾向患者血液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