文件名稱：個例藥品不良反應(yīng)報告處理標準操作規(guī)程文件編碼：編制人及日期：審核人及日期：批準人及日期：發(fā)放部門：質(zhì)量保證部 生效日期：2019年12月01日發(fā)放范圍：銷售部、質(zhì)量保證部、辦公室目的建立本企業(yè)藥品個例不良反應(yīng)處理程序，規(guī)范藥品個例不良反應(yīng)報告和監(jiān)測，及時、有效控制藥品風險，減少和防止藥品不良反應(yīng)的重復發(fā)生，保障公眾用藥安全。適用范圍公司產(chǎn)品生命周期藥品個例不良反應(yīng)的監(jiān)測、報告管理職責藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告專職人員、其他藥品安全委員會成員。內(nèi)容.個例藥品不良反應(yīng)的收集醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)藥代表收集途徑指定醫(yī)藥代表，通過日常拜訪醫(yī)生、藥師或通過電子郵件、電話、傳真等方式溝通，收集臨床發(fā)生的藥品不良反應(yīng)信息。利用經(jīng)銷商與醫(yī)療機構(gòu)合同收集經(jīng)銷商在與醫(yī)療機構(gòu)簽訂藥品購銷合同時，讓醫(yī)療機構(gòu)充分知曉不良反應(yīng)報告的責任，鼓勵醫(yī)生向公司報告不良反應(yīng)。第1頁共12頁藥品經(jīng)營企業(yè)直接從藥品零售企業(yè)收集公司銷售人員直接從藥品零售企業(yè)收集不良反應(yīng)信息，通過日常拜訪、電話等方式溝通并收集通過藥品經(jīng)銷商收集個例不良反應(yīng)在與經(jīng)銷商簽訂藥品購銷合同或銷售協(xié)議時，明確經(jīng)銷商的相關(guān)責任，敦促其收集個例不良反應(yīng)。電話和投訴藥品說明書、標簽中公布的電話的監(jiān)管通過銷售部、辦公室及質(zhì)量部電話的接聽，記錄并收集相關(guān)的不良反應(yīng)信息。通過法律訴訟渠道獲悉的不良反應(yīng)的需報告學術(shù)文獻學術(shù)文獻是高質(zhì)量的藥品不良反應(yīng)信息來源之一，應(yīng)定期對文獻進行檢索，并報告文獻中涉及的個例不良反應(yīng)。頻率：文獻檢索頻率原則上每個月進行一次檢索庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)文獻數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase、Ovid等國外文獻數(shù)據(jù)庫。要求至少要同時檢索兩個數(shù)據(jù)庫。文獻類型個案報道、病例系列、不良反應(yīng)綜述等，此外臨床有效性和安全性研究、薈萃分析等文獻來源也可能涉及到不良反應(yīng)。個案報道（對單個患者的不良反應(yīng)進行描述和討論）病例系列（對多個患者同一性質(zhì)的不良反應(yīng)進行描述及討論）對于其他類型文獻報道（如以觀察療效為主要目的臨床觀察性研究）中的不良反應(yīng)，一般不作為個例報告。互聯(lián)網(wǎng)及相關(guān)途徑利用公司門戶網(wǎng)站收集，在公司網(wǎng)站公布完整的產(chǎn)品說明書并及時更新，提供藥品不良反應(yīng)相關(guān)知識和合理用藥指導。上市后研究和項目上市后臨床研究，如W期臨床試驗、觀察性流行病學研究、藥品重點監(jiān)測等；第2頁共12頁以市場推廣為主要目的市場項目，如患者支持項目、市場調(diào)研、患者教育活動等。監(jiān)管部門來源境內(nèi)監(jiān)管部門向公司反饋的藥品不良反應(yīng)報告，主要用于公司對產(chǎn)品進行安全性分析和評價。ADR人員應(yīng)對反饋的報告進行處理，如術(shù)語規(guī)整、嚴重性和預期性評價、關(guān)聯(lián)性評價等，并按照個例藥品不良反應(yīng)的報告范圍和時限要求報告境外監(jiān)管部門向持有人反饋的藥品不良反應(yīng)報告，符合境外報告要求的，應(yīng)按境外報告處理流程向我國監(jiān)管部門報告。.個例藥品不良反應(yīng)的記錄、傳遞與核實記錄原始記錄要求：保證信息提供者具有可識別性，記錄應(yīng)真實、準確、客觀，并應(yīng)妥善保存。原始記錄的形式：可以是紙質(zhì)紀錄，也可以是電子文檔、錄音或網(wǎng)站截屏等。傳遞個例藥品不良反應(yīng)的原始記錄由第一接收人傳遞到藥物警戒部門的過程中，應(yīng)保持記錄的真實性和完整性，不得刪減、遺漏。應(yīng)在1周內(nèi)完成原始記錄的傳遞缺失信息：對于缺失信息的處理，企業(yè)內(nèi)部應(yīng)制定規(guī)則，以保證處理的一致性。不良反應(yīng)記錄編號：藥物警戒部門應(yīng)對接收的原始個例不良反應(yīng)記錄進行編號，編號應(yīng)有連續(xù)性，根據(jù)編號能追溯到原始記錄。核實首先評估信息的真實性和準確性，當懷疑患者或報告者的真實性，或懷疑信息內(nèi)容的準確性時，應(yīng)盡量對信息進行核實。藥品不良反應(yīng)如果來公司的合作方，如公司委托信息收集的單位、委托文獻檢索的機構(gòu)、研究合作單位等，雙方協(xié)議中應(yīng)有約束規(guī)定，確保合作方收集的信息真實、準確。公司有責任對合作方提供的不良反應(yīng)信息進行審核，并對提交給監(jiān)管部門的報告負責。.個例藥品不良反應(yīng)報告的確認總則：應(yīng)確認是否需要提交至監(jiān)管部門是否為有效報告、是否在報告范圍之內(nèi)、是否為重復報告等有效報告第3頁共12頁四要素：可識別的患者、可識別的報告者、懷疑藥品、不良反應(yīng)。如果四要素不全，視為無效報告，應(yīng)補充后再報?？勺R別：指能夠確認患者和報告者存在。當患者的下列一項或幾項可獲得時，即認為患者可識別：姓名或姓名縮寫、性別、年齡（或年齡組，如青少年、成年、老年、出生日期、患者的其他識別代碼。提供病例資料的初始報告人或為獲得病例資料而聯(lián)系的相關(guān)人員應(yīng)當是可識別的。對于來自互聯(lián)網(wǎng)的病例報告，報告者的可識別性取決于是否存在一個真實的人，即能夠核實患者和報告者的存在，如提供有效的聯(lián)系方式。報告范圍“可疑即報”的原則：患者使用藥品發(fā)生與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，當無法排除反應(yīng)與藥品存在的相關(guān)性，均應(yīng)按照“可疑即報”的原則報告。出口至境外的藥品（含港、澳、臺）以及進口藥品在境外發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)，無論患者的人種，均屬于個例報告的范圍。非嚴重不良反應(yīng)無須按個例報告提交，應(yīng)在定期安全性更新報告中匯總。文獻報告的不良反應(yīng)，可疑藥品如確定為本公司產(chǎn)品，無論是否認為存在因果關(guān)系，均應(yīng)報告；如果確定非本公司產(chǎn)品的則無需報告。如果不能確定是否為本持有人產(chǎn)品的，應(yīng)在定期安全性更新報告中進行討論，可不作為個例不良反應(yīng)報告。重復和未提交的報告為避免因收集途徑不同而導致重復報告，應(yīng)對收到報告進行查重，剔除重復報告后上報。對于不能確定是否重復的報告，應(yīng)及時上報。.個例藥品不良反應(yīng)的評價新的藥品不良反應(yīng)的判定當不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴重程度、特性或結(jié)果與本持有人說明書中的術(shù)語或描述不符，應(yīng)當被認為是新的不良反應(yīng)（或稱非預期不良反應(yīng)）。當不能確定不良反應(yīng)是新的或已知的，應(yīng)當按照新的來處理。導致死亡的不良反應(yīng)應(yīng)當被認為是新的不良反應(yīng)，除非已列明類反應(yīng)同一類藥品可能存在某個或某些相同的不良反應(yīng)，稱之為“類反應(yīng)”。僅當在說明書中已有明確描述時，類反應(yīng)才能認為是已知的不良反應(yīng)嚴重藥品不良反應(yīng)的判定第4頁共12頁存在以下?lián)p害情形之一的不良反應(yīng)應(yīng)當被判定為嚴重藥品不良反應(yīng)：（1）導致死亡；（2）危及生命；（3）導致住院或住院時間延長；（4）導致永久或顯著的殘疾/功能喪失；（5）先天性異常/出生缺陷；（6）導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。死亡病例應(yīng)理解為懷疑因藥品不良反應(yīng)（如室顫）導致死亡的病例，而非只看病例結(jié)局本身。如果死亡病例的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為輕度皮疹或腹痛，并不能導致死亡，患者死亡原因可能是原患?。ㄈ绨┌Y）進展，則不能判定為嚴重藥品不良反應(yīng)，也不能歸為死亡病例。因果關(guān)系的判定根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)指導原則，關(guān)聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6級，參考標準如下：肯定：用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生存在合理的時間關(guān)系；停藥后反應(yīng)消失或迅速減輕及好轉(zhuǎn)（即去激發(fā)陽性）；再次用藥不良反應(yīng)再次出現(xiàn)（即再激發(fā)陽性），并可能明顯加重；同時有說明書或文獻資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。很可能：無重復用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性?？赡埽河盟幣c反應(yīng)發(fā)生時間關(guān)系密切，同時有文獻資料佐證；但引發(fā)不良反應(yīng)的藥品不止一種，或不能排除原患疾病病情進展因素?？赡軣o關(guān)：不良反應(yīng)與用藥時間相關(guān)性不密切，臨床表現(xiàn)與該藥已知的不良反應(yīng)不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。待評價：報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證。無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法獲得。以上6級評價可通過下表表示：關(guān)聯(lián)性評價時間相關(guān)性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋肯定++++很可能+++?可能+±土？?土？可能無關(guān)土？?土？第5頁共12頁待評價需要補充材料才能評價無法評價評價的必須資料無法獲得+表示肯定或陽性；一表示否定或陰性；土表示難以判斷；？表示不明。時間相關(guān)性：用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系。是否已知：不良反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。去激發(fā)：停藥或減量后，不良反應(yīng)是否消失或減輕。再激發(fā)：再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)。其他解釋：不良反應(yīng)是否可用并用藥品的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。.個例藥品不良反應(yīng)報告的提交提交路徑ADR專職人員應(yīng)通過藥品不良反應(yīng)直接報告系統(tǒng)提交個例不良反應(yīng)報告，并對系統(tǒng)注冊信息進行及時維護和更新。報告時限藥品不良反應(yīng)報告應(yīng)按時限要求提交。報告時限開始日期為ADR專職人員首次獲知該個例不良反應(yīng)，且達到最低報告要求的日期，記為第0天。第0天的日期需要被記錄，以評估報告是否及時提交。文獻報告的第0天為持有人檢索到該文獻的日期。境內(nèi)嚴重不良反應(yīng)在15個日歷日內(nèi)報告，其中死亡病例應(yīng)立即報告；其他不良反應(yīng)在30個日歷日內(nèi)報告。境外嚴重不良反應(yīng)在15個日歷日內(nèi)報告。當收到報告的隨訪信息，需要提交隨訪報告時，應(yīng)重新啟動報告時限計時。根據(jù)收到的隨訪信息，報告的類別可能發(fā)生變化，如非嚴重報告變?yōu)閲乐貓蟾?，隨訪報告應(yīng)按變化后的報告類別時限提交。6個例藥品不良反應(yīng)報告質(zhì)量控制報告內(nèi)容應(yīng)真實、完整、準確藥品不良反應(yīng)過程描述藥品不良反應(yīng)過程描述應(yīng)包括患者特征、疾病和病史、治療經(jīng)過、臨床過程和診斷，以及不良反應(yīng)相關(guān)信息，如處理、轉(zhuǎn)歸、實驗室證據(jù)，包括支持或不支持其為不良反應(yīng)的其他信息。描述應(yīng)有合理的時間順序，最好按患者經(jīng)歷的時間順序，而非收到信息的時間順序。第6頁共12頁藥品名稱、疾病名稱、不良反應(yīng)名稱、單位名稱應(yīng)規(guī)范填寫。藥品通用名稱和商品名稱應(yīng)準確填寫，避免混淆顛倒。不良反應(yīng)名稱和疾病、診斷、癥狀名稱應(yīng)參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》（WHOART）或《ICH監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》（MedDRA）及其配套指南，如《MedDRA術(shù)語選擇：考慮要點》來確定。體征指標、實驗室檢查結(jié)果應(yīng)與原始記錄無偏差。.個例藥品不良反應(yīng)的隨訪調(diào)查病例的隨訪首次收到的個例不良反應(yīng)信息通常是不全面的，應(yīng)對缺失的信息進行隨訪。應(yīng)對嚴重報告中缺失的信息進行隨訪，非嚴重報告中懷疑可能是嚴重病例，或為新的不良反應(yīng)的，缺失信息也應(yīng)盡量隨訪。.隨訪的優(yōu)先順序隨訪的優(yōu)先順序為：（1）新的且嚴重不良反應(yīng)病例；（2）其他嚴重不良反應(yīng)病例；（3）新的且非嚴重不良反應(yīng)病例。除此之外，一些具有特殊重要性的病例報告，如管理部門要求關(guān)注的，以及可能導致說明書修訂的任何病例，也應(yīng)作為優(yōu)先隨訪的對象。7.1.2隨訪的過程應(yīng)有隨訪記錄文獻中報告的個例不良反應(yīng)，持有人認為有價值的，在必要時可進行隨訪，以獲取更全面的信息。有以下情形之一的，可終止隨訪：（1）從報告者處獲得的信息已足夠；（2）報告者明確沒有進一步信息或拒絕隨訪；（3）兩次隨訪之后沒有新的信息，并且繼續(xù)隨訪也無法獲得更多信息；（4）不同日期三次以上均聯(lián)系不上報告者；（5）郵件、信函被退回且沒有其他可用的聯(lián)系方式。死亡病例調(diào)查應(yīng)對獲知的死亡病例進行調(diào)查，并在15個日歷日內(nèi)完成調(diào)查報告并提交。調(diào)查內(nèi)容包括：對死亡病例情況、藥品使用情況、不良反應(yīng)發(fā)生及診治等信息進行核實、補充和完善；向醫(yī)療機構(gòu)了解藥品存儲和配液環(huán)境、類似不良反應(yīng)發(fā)生情況等；如患者轉(zhuǎn)院救治，應(yīng)對轉(zhuǎn)院治療相關(guān)情況進行調(diào)查。此外，應(yīng)根據(jù)實際情況收集患者的病歷、尸檢報告等資料。調(diào)查過程中還應(yīng)對產(chǎn)品的質(zhì)量進行回顧，必要時進行質(zhì)量檢驗。.個例藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理應(yīng)貫穿整個數(shù)據(jù)的生命周期，從數(shù)據(jù)的采集、記錄、傳遞、處理、審核、第7頁共12頁報告、保存到銷毀，應(yīng)堅持真實、完整、安全、可追溯的管理原則。以數(shù)據(jù)庫的形式管理數(shù)據(jù)安全性和保密性：為保證數(shù)據(jù)的安全性和保密性，應(yīng)對數(shù)據(jù)庫實行嚴格的訪問控制，僅有經(jīng)過授權(quán)的人員才能進行訪問。登錄的賬號和密碼應(yīng)嚴格保密，同時應(yīng)避免因人員更替而導致賬號和密碼的遺失。.附件：相關(guān)記錄.本規(guī)程由質(zhì)量保證部負責解釋。第8頁共12頁

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