天然藥物化學(xué)強(qiáng)心苷第一頁，共五十五頁，2022年，8月28日一、定義強(qiáng)心苷是存在于植物中具有強(qiáng)心作用的甾體苷類化合物，由強(qiáng)心苷元和糖縮合而產(chǎn)生的一類苷。

強(qiáng)心苷是治療室率過快心房顫動(dòng)的首選藥和慢性心功能不全的主要藥物。第二頁，共五十五頁，2022年，8月28日目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，常用僅6、7種。用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾病，如西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等。但強(qiáng)心苷類能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；且有毒，若超過安全劑量時(shí)，可使心臟中毒而停止跳動(dòng)。其中某些強(qiáng)心苷對(duì)動(dòng)物腫瘤有效，主要是細(xì)胞毒作用。第三頁，共五十五頁，2022年，8月28日主要有夾竹桃科、玄參科、蘿摩科、衛(wèi)矛科、百合科、大戟科等。尤其在玄參科和夾竹桃科植物中最多。較重要的植物有黃花夾竹桃、紫花洋地黃、毛花洋地黃等.第四頁，共五十五頁，2022年，8月28日常見的含強(qiáng)心苷的天然藥物鈴蘭、紫花洋地黃R為鼠李糖鈴蘭毒苷洋地黃毒苷第五頁，共五十五頁，2022年，8月28日黃花夾竹桃黃夾苷甲黃夾苷乙第六頁，共五十五頁，2022年，8月28日第一節(jié)、結(jié)構(gòu)和分類

一、強(qiáng)心苷元部分1.基本結(jié)構(gòu)強(qiáng)心苷是由強(qiáng)心苷元與糖二部分構(gòu)成。強(qiáng)心苷元是由甾體母核與C17取代的不飽和內(nèi)酯環(huán)組成第七頁，共五十五頁，2022年，8月28日定義：分子中具有環(huán)戊烷駢多氫菲母核的一類化合物。“甾”字很形象化地表示了這類化合物的骨架，即在含有四個(gè)稠合環(huán)“田”字上面連有三個(gè)支鏈“〈〈〈”，即C10、C13位各有一個(gè)甲基，C17位有側(cè)鏈。第八頁，共五十五頁，2022年，8月28日（1）苷元母核苷元母核環(huán)戊烷駢多氫菲，A,B,C,D四個(gè)環(huán)的稠合構(gòu)象對(duì)強(qiáng)心苷的理化及生理活性有一定影響。天然界存在的強(qiáng)心苷元B/C環(huán)是反式，C/D環(huán)是順式，A/B環(huán)大多數(shù)為順式(少數(shù)為反式.)第九頁，共五十五頁，2022年，8月28日（2）取代基苷元母核上的C3,C14位上都有-OH：C3位-OH與糖結(jié)合成苷。C10，C13，C17位有側(cè)鏈，C10，C13多為-CH3。C17位側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)，且為β構(gòu)型。第十頁，共五十五頁，2022年，8月28日根據(jù)C17不飽和內(nèi)酯環(huán)的不同,強(qiáng)心苷元分為兩類

C17側(cè)鏈為五元不飽和內(nèi)酯環(huán)（△αβ-γ-內(nèi)酯）,稱強(qiáng)心甾烯類。在已知的強(qiáng)心苷元中，大多數(shù)屬于此類。C17側(cè)鏈為六元不飽和內(nèi)酯環(huán)（△αβ，γδ-δ-內(nèi)酯），稱海蔥甾二烯類或蟾蜍甾二烯類。自然界中僅少數(shù)苷元屬此類，如中藥蟾蜍中的強(qiáng)心成分蟾毒配基類。1.C17側(cè)鏈①甲型強(qiáng)心苷

②乙型強(qiáng)心苷第十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日甲型強(qiáng)心苷元：C17位上連五元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ-γ-內(nèi)酯--強(qiáng)心甾烯型。以強(qiáng)心甾（cardenolide）為母核命名。

第十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日乙型強(qiáng)心苷元

C17位上連六元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ，γδ----雙烯-δ-內(nèi)酯，稱為海蔥甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海蔥甾或蟾蜍甾為母核命名。

第十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日二、糖部分除廣泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，還有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-雞納糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黃夾糖、D-洋地黃糖等。第十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日2.-去氧糖(2,6-去氧糖)（1）2,6-二去氧糖如：D-洋地黃毒糖等。（2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夾竹桃糖、D-加拿大麻糖等。

第十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日三、糖和苷元的連接方式強(qiáng)心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式再與苷元的C3-OH結(jié)合成苷，少數(shù)為雙糖苷或單糖苷。糖和苷的連接方式有三種：Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）YX=1-3;Y=1-2一般初生苷其末端多為葡萄糖。天然存在的強(qiáng)心苷多數(shù)屬于Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅲ型較少。第十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)舉例第十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日第十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日第二節(jié)理化性質(zhì)一.性狀強(qiáng)心苷多為無色結(jié)晶或無定形粉末，味苦，有旋光性，對(duì)粘膜有刺激性。第十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日二.溶解性

強(qiáng)心苷的溶解性與所連糖的種類和數(shù)目有關(guān)。強(qiáng)心苷一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等極性溶劑；難溶于乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑。

原生苷含葡萄糖，親水性大；次生苷親水性較小，可溶于含醇三氯甲烷、乙酸乙酯。

第二十頁，共五十五頁，2022年，8月28日

一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的親水性強(qiáng)、親脂性弱，可溶于水等高極性溶劑而難溶于低極性溶劑，多為無定形粉末。洋地黃毒苷是一個(gè)三糖苷，但3分子糖都是洋地黃毒糖，整個(gè)分子只有5個(gè)羥基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，溶于氯仿（1:40）。洋地黃毒苷第二十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日但糖基和苷元上羥基數(shù)目的多少對(duì)溶解性也有一定的影響。如烏本苷是一個(gè)單糖苷，卻有8個(gè)羥基，水溶性很大（1:75），難溶于氯仿。烏本苷第二十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日三.水解性水解反應(yīng)是研究強(qiáng)心苷組成的常用方法，分化學(xué)方法和生物方法兩大類，化學(xué)方法主要有酸水解、堿水解和乙酰解；生物方法主要有酶水解。糖部分不同，其水解產(chǎn)物難易及產(chǎn)物均不同。第二十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日（一）酸催化水解1.

溫和酸水解：

2,6-去氧糖苷鍵穩(wěn)定性差，用稀酸（0.02-0.05mol/L)的鹽酸或硫酸在含水醇中經(jīng)短時(shí)間（半小時(shí)至數(shù)小時(shí)）加熱回流，可使Ⅰ型強(qiáng)心苷水解成苷元和糖。第二十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或

α-去氧糖與α-去氧糖之間的糖苷鍵。而α-去氧糖與葡萄糖之間的糖苷鍵不易斷裂。對(duì)苷元影響較小，不會(huì)引起脫水反應(yīng)。第二十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日2.

強(qiáng)烈酸水解用較濃酸（3%--5%）長時(shí)間加熱回流或同時(shí)加壓，可水解Ⅱ型和Ⅲ型強(qiáng)心苷，得到定量的葡萄糖。可水解α-羥基糖。但此法常引起苷元失去1分子或數(shù)分子水,形成脫水苷元。

第二十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日（二）.酶水解法酶水解具有反應(yīng)溫和、專一性強(qiáng)的特點(diǎn)含強(qiáng)心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，在適宜條件下，切斷了解葡萄糖的苷鍵，能水解糖鏈末端的葡萄糖。植物中不存在去氧糖的水解酶，不能切斷苷元與去氧糖之間、去氧糖與去氧糖之間的苷鍵。

酶水解產(chǎn)物為次生苷和葡萄糖。

第二十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日紫花洋地黃苷A紫花苷酶洋地黃毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黃苷B紫花苷酶羥基洋地黃毒苷+D-葡萄糖蝸牛酶幾乎能水解所有的苷鍵，能將強(qiáng)心苷分子的糖逐步水解，直至獲得苷元，常用來研究強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)。第二十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日（三）.堿水解法強(qiáng)心苷的苷鍵為縮醛結(jié)構(gòu)，可被酸或酶水解，而不被堿水解。堿試劑主要使分子中的酰基水解、內(nèi)酯環(huán)裂開、△20（22）轉(zhuǎn)位及苷元異構(gòu)化等。第二十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日A.酰基的水解在強(qiáng)心苷的苷元或糖基上常有?；嬖冢话憧捎脡A試劑處理使酯鍵水解脫去?；aHCO3,KHCO3-----使2,6-去氧糖上的?；猓鳧-葡萄糖糖及苷元上的?；嗖槐凰猓?/p>

Ca(OH)2,Ba(OH)2----使所有?；舛皇箖?nèi)酯環(huán)開裂；

NaOH水溶液堿性太強(qiáng)，不但使所有酰基水解，還使內(nèi)酯環(huán)開裂，故很少使用。第三十頁，共五十五頁，2022年，8月28日

B.內(nèi)酯環(huán)的水解

NaOH或KOH的水溶液使內(nèi)酯環(huán)開裂，酸化后又閉環(huán)。NaOH或KOH的醇溶液使內(nèi)酯環(huán)開裂，酸化后不能閉環(huán)。第三十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日

第四節(jié)檢識(shí)

第三十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日一．化學(xué)檢識(shí)

強(qiáng)心苷顏色反應(yīng)很多，根據(jù)顏色反應(yīng)發(fā)生在分子的不同部位可分為二類：

（一）作用于甾體母核的反應(yīng)：

1.醋酐-濃硫酸反應(yīng)2.氯仿-濃硫酸反應(yīng)

3.三氯醋酸反應(yīng)

4.氯化銻或五氯化銻反應(yīng)第三十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日（1）醋酐-濃硫酸反應(yīng)：將樣品溶于冰乙酸，加濃硫酸-醋酐試劑，呈黃→紅→藍(lán)→紫→綠等變化，最后褪色。（2）氯仿-濃硫酸反應(yīng)

：將試樣溶于氯仿，沿試管壁加入濃硫酸，靜置，氯仿層呈血紅色或青色，硫酸層有綠色熒光。（3）三氯醋酸反應(yīng)：將試樣溶于三氯甲烷中，加入25%三氯醋酸醇溶液中，顯紅色至紫色。

（4）三氯化銻（或五氯化銻）反應(yīng)：樣品醇溶液點(diǎn)于濾紙上，噴20%三氯化銻（或五氯化銻）

氯仿溶液（不含水和乙醇），干燥后于60~70加熱，顯藍(lán)、灰藍(lán)、灰紫色。第三十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日（二）作用于α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)：

甲型強(qiáng)心苷在堿性醇溶液中，發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移，生成活性亞甲基，故可與活性亞甲基試劑作用而顯色。

乙型強(qiáng)心苷無此類反應(yīng)。

第三十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日1.亞硝酰鐵氰化鈉反應(yīng)

取樣品溶于吡啶中，加3%亞硝酰鐵氰化鈉溶液和2mol/LNaOH溶液各一滴，樣品液呈深紅色并漸漸褪去。

2.間二硝基苯反應(yīng)

取樣品加入乙醇溶解后，加入0.1ml

1%間二硝基苯乙醇溶液，搖勻后再加入0.2ml

20%NaOH溶液，呈紫紅色。第三十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日3.

3,5-二硝基苯甲酸反應(yīng)取樣品的甲醇或乙醇溶液于試管中，加入3,5-二硝基苯甲酸試劑3-4滴，產(chǎn)生紅或紫紅色。

4.堿性苦味酸反應(yīng)

取樣品的甲醇或乙醇液于試管中，加入堿性苦味酸試劑數(shù)滴，呈現(xiàn)橙或橙紅色。第三十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日

（三）作用于2-去氧糖的反應(yīng)

1.

三氯化鐵-冰醋酸(K-K)反應(yīng)

此反應(yīng)是α-去氧糖(2-去氧糖）的特征反應(yīng)，對(duì)游離的α-去氧糖或在反應(yīng)條件下能水解出α-去氧糖的強(qiáng)心苷都可顯色。取樣品1mg溶于5ml冰醋酸中，加一滴20%三氯化鐵水溶液，傾斜試管，沿試管壁加入5ml濃硫酸，若有α-去氧糖存在，乙酸層漸呈藍(lán)或藍(lán)綠色。但若不顯色，不能說明無2-去氧糖。第三十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日2.占噸氫醇反應(yīng):取樣品加入占噸氫醇試劑，置沸水浴中3min，如含2-去氧糖顯紅色。

第三十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日二、色譜鑒定（一）、紙色譜1.強(qiáng)親脂性強(qiáng)心苷：固定相：20%-50%甲酰胺丙醇溶液移動(dòng)相：甲酰胺飽和的苯、甲苯2.親水性強(qiáng)心苷固定相：水移動(dòng)相：水飽和的丁酮或三氯甲烷-甲醇-水（10:2:5）第四十頁，共五十五頁，2022年，8月28日（二）、薄層色譜1、吸附薄層色譜吸附劑：硅膠G或中性氧化鋁展開劑：乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇、水等混合溶液2、分配薄層色譜載體：硅膠、硅藻土、纖維素固定相：甲酰胺或15%甲酰胺丙酮溶液展開劑：甲酰胺飽和的三氯甲烷、苯、丙酮第四十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日常用顯色劑：3,5-二硝基苯甲酸試劑，顯紅色，后褪色。25%三氯醋酸溶液，加熱顯紅紫色，紫外燈下有熒光。第四十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日在苷的分類中，被分類為強(qiáng)心苷的根據(jù)是因其（）A．苷元的結(jié)構(gòu)B.苷鍵的構(gòu)型

C.苷原子的種類D.生理活性

不屬甲型強(qiáng)心苷特征的是（）A.具甾體母核B.C17連有六元不飽和內(nèi)酯環(huán)C.C17連有五元不飽和內(nèi)酯環(huán)D.C17上的側(cè)鏈為β型

第四十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日屬I型強(qiáng)心苷的是（）A.苷元-（2，6-去氧糖）x-（D-葡萄糖）y

B.苷元-（6-去氧糖）x-（D-葡萄糖）yC.苷元-（D-葡萄糖）x-（6-去氧糖）y

D.苷元-（D-葡萄糖）x-（2,6-去氧糖）yE.苷元-D-葡萄糖第四十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日第三節(jié)提取分離強(qiáng)心苷含量很低，多與糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)等共存，這些成分的存在可影響強(qiáng)心苷在溶劑中的溶解度。同時(shí)，強(qiáng)心苷的原生苷和次生苷共存，且很多結(jié)構(gòu)相似的苷同存，故提取分離較難。因酸堿可使強(qiáng)心苷發(fā)生水解、脫水和異構(gòu)化，故提取分離時(shí)應(yīng)注意控制酸堿性。第四十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日

注意的問題：

1.共存物質(zhì)：糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)

2.原生苷水解問題（一）

原生苷：抑制酶的活性⑴新鮮藥材，采后低溫速干⑵直接沸水或60~70℃水提取⑶70~80%乙醇或甲醇提取

(4)藥材加中性鹽如硫酸銨等，再提取第四十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日

（二）次生苷：利用酶的活性藥材+水→25~40℃

發(fā)酵12h以上，醇提取

第四十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日三、實(shí)例-毛花洋地黃強(qiáng)心苷的提取第四十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日去乙酰毛花洋地黃苷丙的制取去乙酰毛花洋地黃苷丙，商品名為西地蘭（cedilanid）。純品為無色結(jié)晶，mp．265～268℃(分解)，[α]+12.2℃(75%乙醇)。制取過程分為提取總苷、分離苷丙和水解去乙?；齻€(gè)階段。第四十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日分離毛花洋地黃苷丙利用毛花