我國新藥研發(fā)安全性評價研究目錄TOC\o"1-2"\h\u83581引言 1321602.相關(guān)理論概述 168662.1新藥的概念 1172932.2新藥安全性評價的含義 2128862.3新藥安全性評價的意義 2115813.新藥安全性評價的現(xiàn)狀 382493.1新藥安全性評價的發(fā)展回顧 3122573.2毒性病理學(xué)在安全性評價中的應(yīng)用 3194593.3基因組學(xué)在安全性評價中的應(yīng)用 4183004.完善新藥安全性評價的優(yōu)化對策 445764.1健全新藥安全性評價的相關(guān)法律法規(guī) 4140734.2提高新藥安全性評審人員的專業(yè)素質(zhì) 5191564.3創(chuàng)新新藥安全性評價思路與手段 556325.結(jié)論 612212參考文獻(xiàn) 8中文摘要目的：本次研究的目的，是希望通過分析我國新藥研發(fā)的現(xiàn)狀問題，據(jù)此提出針對性的優(yōu)化對策，以期可以完善我國新藥安全性評價的環(huán)節(jié)，促進(jìn)藥品行業(yè)的健康發(fā)展，最終促使我國的新藥得以走向世界造福全球。方法：本次研究將以文獻(xiàn)分析法對目前國內(nèi)外現(xiàn)狀進(jìn)行分析研究，通過找出目前我國新藥研發(fā)存在的隱患問題，據(jù)此理論聯(lián)系實際提出優(yōu)化策略。結(jié)果：本文通過對新藥安全性評價的發(fā)展進(jìn)行回顧，指出了目前毒性病理學(xué)以及基因組學(xué)在安全性評價中的應(yīng)用隱患，然后據(jù)此提出了健全新藥安全性評價的相關(guān)法律法規(guī)，提高新藥安全性評審人員的專業(yè)素質(zhì)以及創(chuàng)新新藥安全性評價思路與手段三點建議。希望本次研究結(jié)果可以為完善我國的新藥安全性評價，在研究進(jìn)展上提供一定的理論支撐，在實踐中為我國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展進(jìn)行補(bǔ)充及完善。結(jié)論：隨著制藥業(yè)的發(fā)展，我國在新藥研發(fā)方面還是存在許多新的待解決問題。本文根據(jù)我國新藥審評的現(xiàn)狀，并結(jié)合實際國情提出優(yōu)化對策，希望本次研究可以在一定程度上促進(jìn)我國醫(yī)藥事業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。關(guān)鍵詞：制藥業(yè)；新藥研發(fā)；現(xiàn)狀關(guān)鍵詞：新藥研發(fā)；安全性評價；現(xiàn)狀；對策據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局官方2019年的相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)可知，當(dāng)年我國的新藥有4%曾因安全性問題而被撤銷，隨后進(jìn)入2020年之后，伴隨著新冠疫情的全面爆發(fā)，藥監(jiān)局更是加大了對新藥研發(fā)安全性的監(jiān)管力度。現(xiàn)如今，雖然疫情基本得到了控制，但是之前過往的大量研發(fā)案例還是告訴我們，想要提高新藥臨床療效，就要依據(jù)新藥理論出發(fā)的臨床醫(yī)療經(jīng)驗。據(jù)此，本文將以近幾年的相關(guān)學(xué)術(shù)性文獻(xiàn)及著作為基礎(chǔ)，以期可以站在最前沿的科學(xué)理論上，對目前我國新藥的研究和開發(fā)進(jìn)行分析研究，希望通過本次的相關(guān)論述可以為我國新藥研發(fā)提供一定理論依據(jù)，從而在結(jié)果上加速新藥研發(fā)速度，完善研發(fā)過程，從根本上解決新藥安全性的現(xiàn)狀，從而讓我國藥企少走彎路，造福世界，為人類醫(yī)藥制造業(yè)做出貢獻(xiàn)。1引言藥物作為一種特殊的產(chǎn)品，其無論是在醫(yī)院還是實驗室，只要一旦被臨床所應(yīng)用，都或多或少影響著整個社會的輿論導(dǎo)向、大眾健康以及患者的生命安全。尤其是其中的新藥，長期以來在研發(fā)、批準(zhǔn)和市場的應(yīng)用方面，都一直備受世界各國政府的關(guān)注。因此作為新研發(fā)的藥物一旦進(jìn)入市場，首當(dāng)其中就是需要對其安全性進(jìn)行相關(guān)評價。尤其是近段時間隨著印度及歐美國家新冠病毒的蔓延及變異，導(dǎo)致全球各個國家常因新冠疫苗頻繁出現(xiàn)問題而造成恐慌。尤其是以美國為主的西方國家，常因類似美國輝瑞公司疫苗致死的案件頻繁發(fā)生，更是對公眾造成了極為不利的影響。反觀我國，受國際社會影響，因此也導(dǎo)致我國民眾就藥品安全性的重視程度，也成為了我國社會主義發(fā)展的一個主要問題。因此藥品安全性評價的進(jìn)步與完善，將是我國目前亟待解決的問題，而本文將對此做出探索研究。希望通過本次研究，本文可以在基于相關(guān)理論上聯(lián)系實際，并由此提出相關(guān)的完善建議，從而使我國新藥研發(fā)的安全性評價可以更加符合我國當(dāng)前的國情與形勢。2.相關(guān)理論概述2.1新藥的概念據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》的相關(guān)規(guī)定可知，新藥是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分和藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物，并沒有在我國境內(nèi)開始銷售[1]。其中，新藥中的“己有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”需要進(jìn)行“仿制藥申報”[2]。2.2新藥安全性評價的含義經(jīng)歸納相關(guān)資料可知，新藥安全性評價可分為三個階段，即臨床前毒理學(xué)評價、臨床安全性評價和新藥上市后安全性再評價。在2019年第四次中國毒理學(xué)會中藥與天然藥物毒理與安全性評價學(xué)術(shù)年會上，李澤君與劉永珍（2019）等人指出，目前我國臨床上就毒理學(xué)評價方面的相關(guān)研究，主要是通過對實驗的動物進(jìn)行相關(guān)研究而得出的結(jié)論[3]。由此可見，關(guān)于目前我國新藥的毒性大小，將直接由實驗室動物的研究結(jié)果決定并影響其臨床的潛力及發(fā)展前景。故而針對這一現(xiàn)狀，不同的學(xué)者對此提出了不同的看法與建議。比如夏麗娟（2019）也在該會議上發(fā)表了個人的看法。她認(rèn)為在臨床安全評價方面，作為相關(guān)的藥劑工作者，需要在臨床上做好關(guān)于人體小樣本藥物容忍度的研究，唯有將其與對照藥物進(jìn)行比較，以確定人體劑量的安全限度，才能據(jù)此制定合理的藥物方案，并加以臨床推廣[4]。目前我國在毒理學(xué)評價方面較為詳細(xì)，并主要包括急性毒性試驗、長期毒性試驗、藥理學(xué)試驗、特殊毒性試驗、局部藥物毒性試驗、過敏試驗、刺激試驗和藥物依賴性試驗。由此可見，我國目前在新藥安全性評價方面較為完備。但是為了對其進(jìn)行更深層次的完善，汶柯（2019）還建議可以考慮在毒性研究方面，將藥物的意外影響和風(fēng)險程度考慮進(jìn)去，并在藥品上市后重新對藥品的安全性進(jìn)行權(quán)衡評價[5]。通過以上相關(guān)論述可見，我國的新藥安全性評價體系，在發(fā)展上是一個螺旋上升的過程，而其含義是根據(jù)制藥、毒理學(xué)和藥理學(xué)方面的最新科學(xué)發(fā)展，對社會大眾樣品中使用許可藥品的安全性和合理性進(jìn)行的科學(xué)評估。2.3新藥安全性評價的意義眾所周知，對于許多非藥用化學(xué)品而言，民眾可以采取相關(guān)的預(yù)防措施來降低與其接觸的可能，并達(dá)到避免被其傷害的可能。但是由于治療疾病的藥物在臨床應(yīng)上主要有醫(yī)藥工作者進(jìn)行搭配及服用，因此作為普通民眾是無法對其進(jìn)行合理的預(yù)防，尤其是一些身患慢性病的患者，終其一生可能都會依賴于某種藥物進(jìn)行針對性治療，因此韓運(yùn)祺（2019）發(fā)文呼吁，為了可以更好的確保廣大患者的生命安全及生活質(zhì)量，因此作為相關(guān)工作人員需要保證每一批新上市的藥品都能夠在臨床上呈無毒的表現(xiàn)[6]。雖然這一預(yù)期較為理想，但是這一研究方向也正是目前我國臨床對藥物的臨床前毒理學(xué)評估的重要課題之一。不可否認(rèn)，新藥的臨床前評估在理論上具有一定的局限性，如臨床試驗或使用某些藥物時，可能在實驗的過程中并未對實驗動物呈現(xiàn)出相關(guān)的毒性和意外影響，但是一旦應(yīng)用于臨床，就會對人體產(chǎn)生各種不良反應(yīng)?；诖诵ぴ品迮c常福厚（2019）經(jīng)分析指出，藥物劑量從實際的臨床條件角度出發(fā)加以劑量的考量與確定，在保證學(xué)科安全的同時，還要特別關(guān)注重新評估事宜，并鑒于藥品上市前的相關(guān)安全研究的局限性，以及臨床上不適當(dāng)藥品帶來損害的嚴(yán)重程度，來制定相關(guān)的法律法規(guī)管理政策。唯有如此，才能在新藥研發(fā)及應(yīng)用的過程中，確保該藥品的安全性，并最終維護(hù)廣大患者的生命健康和個人利益[7]。3.新藥安全性評價的現(xiàn)狀3.1新藥安全性評價的發(fā)展回顧不安全地使用藥物，會促使病人的病情加劇惡化，甚至是死亡。在二十世紀(jì)，許多與藥物有關(guān)的事件引起了國際社會對藥物安全評估問題的關(guān)注，其中就包括30年代美國發(fā)生的“磺胺酗劑”事件，50年代法國發(fā)生的“有機(jī)錫中毒”事件，60年代德國發(fā)生的“沙利度胺”反應(yīng)停事件，70年代日本發(fā)生的“氯碘喳啦”事件等。1994年初，我國頒布的《非臨床藥物研究質(zhì)量管理(實施)條例》是實現(xiàn)藥物安全評估標(biāo)準(zhǔn)化和使藥物安全評估標(biāo)準(zhǔn)符合國際標(biāo)準(zhǔn)的重要步驟。隨后衛(wèi)生部公布了執(zhí)行《醫(yī)學(xué)實驗動物管理條例》和《實驗動物標(biāo)準(zhǔn)》的詳細(xì)情況。比及2002年12月1日生效的《藥品注冊管理辦法》，再次對藥品注冊的不同情況作了規(guī)定，從而使藥品注冊的安全要求更有針對性，這些措施對于客觀評估藥物安全和提高新藥安全評估的質(zhì)量和可靠性至關(guān)重要。到了2020年4月16日，《藥品注冊管理辦法》的正是出臺，對于新藥的準(zhǔn)入條件進(jìn)行了一定的限制，由于關(guān)于新藥的安全性相關(guān)發(fā)展也開始逐漸得到了關(guān)注與保障。3.2毒性病理學(xué)在安全性評價中的應(yīng)用在傳統(tǒng)的治療性藥物安全評估中，毒性病理學(xué)研究最為普遍。急性毒性試驗、長期毒理學(xué)研究、畸形實驗和癌癥實驗都依賴于對毒性病理的診斷，實驗時間越長，毒性病理檢查結(jié)果對藥物安全的重要性越大。毒性病理學(xué)研究主要是在器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子層面進(jìn)行的，在給定外部試驗條件后被研究的動物對生物組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的一系列變化中的差異，解釋了補(bǔ)充條件和因素引起的形態(tài)變化的定量效率關(guān)系，分析改變過程中目標(biāo)器官和目標(biāo)部位的損傷機(jī)制，以便為藥物安全評估提供形態(tài)依據(jù)和結(jié)論。毒性反應(yīng)的預(yù)測可以決定藥物對群體的作用機(jī)制，也可以對動物基因進(jìn)行總體分析。作用機(jī)制相似的毒性化合物可以誘導(dǎo)動物器官、組織、相似基因表達(dá)譜，甚至陳超（2020）在其文獻(xiàn)中還指出，毒性反應(yīng)的預(yù)測，在臨床上還能通過誘導(dǎo)人體基因表達(dá)的模式，以此來區(qū)分不同作用的化學(xué)物質(zhì)[8]。因此，如何建立一個充分的已知化合物毒性作用信息的數(shù)據(jù)庫成為今后研究的關(guān)鍵。在開發(fā)新化合物的過程中，通過比較基因表達(dá)譜和記錄的基因指紋，可以推斷出新藥和新化合物具有與哪些基因相似的毒性，從而判斷和預(yù)測化合物的毒性。3.3基因組學(xué)在安全性評價中的應(yīng)用新藥安全性評價包括免疫毒性、神經(jīng)毒性等。傳統(tǒng)上，這種方法需要使用整個動物，盡管這種方法既有效又經(jīng)典，但需要進(jìn)行長時間的、昂貴的、物質(zhì)的和無效的試驗。需要克服的障礙包括：新藥開發(fā)和工業(yè)化的加速、藥品污染物的因素和種類的增加以及衡量藥品安全的傳統(tǒng)方法和工具的過時。因此，尋找新的藥品安全評估方法是目前的主要問題。隨著人類基因組項目的啟動，新的生物技術(shù)為毒理學(xué)研究鋪平了道路。其中，微陣列是發(fā)展最快的，可同時檢測成千上萬個基因的表達(dá)變化，并對表達(dá)狀況進(jìn)行大規(guī)模分析。因此，基因組學(xué)可以更深入地研究藥物的毒理學(xué)機(jī)制，并為研究和評估治療藥物的安全性提供新的平臺和技術(shù)工具。大部分環(huán)境物質(zhì)是混合物，這些化合物在機(jī)體中相互作用，可以影響各自的毒性或綜合毒性。通過比較混合化學(xué)物質(zhì)和已知具有遺傳性的毒性物質(zhì)的基因表達(dá)，可以判斷該化合物的合作和拮抗作用?；蜃V技術(shù)的應(yīng)用可以通過對混合物毒性應(yīng)用的分析和比較，成為研究新毒理學(xué)意義的研究目標(biāo)和研究手段。4.完善新藥安全性評價的優(yōu)化對策4.1健全新藥安全性評價的相關(guān)法律法規(guī)在新藥的安全審查過程中，任何與新藥安全相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)，都是需要結(jié)合我國實情，在相關(guān)專家及管理部門的反復(fù)商議中進(jìn)行制定的。但是在目前新藥毒理學(xué)審評過程中，也有可能超出相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求。就比如馬文俊（2019）以中藥金訶牌欣逸膠囊為例，指出目前我國不少新藥在應(yīng)用的過程中存在有一定空白，故而加強(qiáng)如果在新藥安全性的評價過程中過于依靠機(jī)械性的規(guī)定，其結(jié)果將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了技術(shù)要求的基本框架[9]。另外，不少學(xué)者也認(rèn)為正是因為《藥品注冊管理法》的部分要求水平偏低，且法制約束力差于法律，所以在今后還是需要對其加強(qiáng)改善，并將相關(guān)監(jiān)管體系的層次進(jìn)行細(xì)致分布。通過以上相關(guān)現(xiàn)狀分析可見，目前我國在新藥的注冊批準(zhǔn)技術(shù)指導(dǎo)文件上數(shù)量較少，并且部分規(guī)定較為模糊，以至于新藥研發(fā)的安全性評價很難與國際通用標(biāo)準(zhǔn)接軌。因此，面對我國藥品注冊審批領(lǐng)域的法律法規(guī)在完整性、系統(tǒng)性以及靈活性上的不足，相關(guān)部門應(yīng)當(dāng)加快藥品審批系統(tǒng)的立法工作，并建議人大提升藥品注冊審批法規(guī)的層級，研究制定相關(guān)法律，以此提高藥品注冊管理法規(guī)體系的法律強(qiáng)制力。同時注意轉(zhuǎn)變立法理念，借鑒美國法案經(jīng)驗，增強(qiáng)法律的指導(dǎo)性功能。在加快推進(jìn)立法工作的同時，還應(yīng)當(dāng)注意做好藥品監(jiān)管法律系統(tǒng)的立法清理工作。對于已經(jīng)嚴(yán)重過時、與實踐嚴(yán)重脫節(jié)的法律文件，學(xué)者張軍（2019）認(rèn)為就應(yīng)當(dāng)及時予以廢止、修訂，并嘗試性健全新藥安全性評價的相關(guān)法律法規(guī)[10]。4.2提高新藥安全性評審人員的專業(yè)素質(zhì)作為新藥審查人員，不僅要有扎實的專業(yè)功底，還要有能力將法規(guī)規(guī)定的技術(shù)要求和專業(yè)知識有機(jī)地融合在一起，并能根據(jù)法規(guī)法律標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合現(xiàn)代化實驗方法的運(yùn)用和新藥本身的特點，對發(fā)送審查的新藥進(jìn)行客觀公正的安全評價。克宇姚與曼高（2020）等學(xué)者基于近十年醫(yī)學(xué)評價研究論文的計量學(xué)分析指出，作為專業(yè)技術(shù)審查人員，一定要具備掌握藥物機(jī)理的能力，并能夠在實驗的過程中依據(jù)藥物對機(jī)體生理生化功能的變化，而做出準(zhǔn)確的判斷[11]。而本文認(rèn)為我國醫(yī)學(xué)科學(xué)評價領(lǐng)域的相關(guān)從業(yè)者，還需要具備依據(jù)新藥的作用機(jī)理來推斷該藥藥理作用的能力，并據(jù)此從藥理作用推斷出該藥的臨床用途和可能的不良反應(yīng)。而以上的整個流程，就需要有一個專業(yè)的團(tuán)隊去領(lǐng)導(dǎo)、監(jiān)督與執(zhí)行。故而，提高新藥安全性評審人員的專業(yè)素質(zhì)尤為重要。4.3創(chuàng)新新藥安全性評價思路與手段現(xiàn)有的實驗方法和實驗手段有很大的局限性。就比如楊伯聞（2019）在一項關(guān)于喜炎平與利巴韋林兩組藥物對兒科不同組別的臨床應(yīng)用時指出，隨著三孩政策的開放，增強(qiáng)患兒免疫能力，降低患兒用藥后導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)刻不容緩。作為新藥評價部門，在安全審查過程中需要加強(qiáng)引導(dǎo)研究機(jī)構(gòu)在研究思維方面，以及實驗手段方面進(jìn)行不斷的創(chuàng)新，多方位，多角度的分析其利弊[12]，唯有如此才可以更好的促進(jìn)我國幼兒的健康成長。此外朱思睿（2020）也指出，由于目前我國基于現(xiàn)有動物疾病而搭建的病理模型非常有限，且我國又在生物標(biāo)志物驗證以及科學(xué)監(jiān)管領(lǐng)域，在其流程上較為繁瑣復(fù)雜，因此這一現(xiàn)狀問題就直接導(dǎo)致不少中藥研究和生物制劑在研究的過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)因缺失相關(guān)動物病理模型而延遲試驗正常的進(jìn)行[13]。故而本文建議相關(guān)新藥研究人員需要沖破常規(guī)思維，改變之前關(guān)于動物病理模式的固有研究方向，在基于相關(guān)新科研、新思路的理論依據(jù)上，改進(jìn)及完善相關(guān)病理研究模式，從而更好的促進(jìn)我國中藥學(xué)的發(fā)展。經(jīng)前文論述可知，藥物臨床前毒理學(xué)評價的發(fā)展史上有致癌、致畸、第三代毒性實驗等許多成功事例，因此在實驗室的工作過程中，除了需要做好相關(guān)的安全工作之外，適時的創(chuàng)造性實驗設(shè)計，對于提升新藥安全性也尤為重要。比如目前不少科研單位就在著手建立新的毒理學(xué)研究思路，以及與新藥相關(guān)的研究方法。而近年來諸如蒿甲醚、青蒿素、二巰丁二酸、特瑞普利等新藥，就是以上海藥物所、君實生物為代表的研究機(jī)構(gòu)在不斷創(chuàng)新摸索中提供出了實驗方法的各種不同可能性。因此作為相關(guān)新藥的檢測部門，也需要以科學(xué)實驗為基礎(chǔ)，在不影響技術(shù)審評，多去鼓勵及創(chuàng)新新藥安全性的評價思路與手段，以此來激發(fā)我國科研人員的創(chuàng)新精神。5.結(jié)論我國新藥安全性評價雖然相比西方起步較晚，但是隨著我國經(jīng)濟(jì)的蓬勃發(fā)展以及醫(yī)藥科研事業(yè)的突飛猛進(jìn)，關(guān)于新藥安全性評價也正朝著法制化、規(guī)范化、專業(yè)化的改革方向前進(jìn)。然而，藥品作為一種關(guān)系到公眾安全和健康的特殊商品，其不僅具備自身的使用價值，同時還具有醫(yī)療和科學(xué)的價值。因此面對藥品審批改革，還是需要多借助法治的思維進(jìn)行管理。本次研究在對新藥安全性評價的現(xiàn)狀進(jìn)行回顧后，發(fā)現(xiàn)目前我國在新藥評價的過程中還是存在一定的不足。據(jù)此本文理論結(jié)合實際，提出了進(jìn)一步修訂完善相關(guān)法律和管理制度層面的銜接，提高審批效率，解決立法操作欠缺、人員素質(zhì)不足、創(chuàng)新性低等建議。希望同本次的研究，可以不斷深化我國藥品審批的改革，做到安全性評價有法可依，依法評價，使藥品審評工作規(guī)范有序，更好的服務(wù)市場需求和患者對藥品的使用。參考文獻(xiàn)[1]馮碩,劉文佳,胡晶,等.藥品安全性評價技術(shù)及其在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用[J].中國合理用藥探索,2020,v.17(01):34-37.[2]馮碩,劉文佳,胡晶,等.藥品安全性評價技術(shù)及其在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2020,017(001):28-31.[3]李澤君,劉永珍,宮麗崑,等.不同試驗終點整合在同一非臨床安全性評價