TIL療法的前世今生近10年來，腫瘤免疫治療異軍突起，發(fā)展迅猛。2014-2016年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1單抗被批準(zhǔn)用于治療惡性黑色素瘤、 肺癌等實(shí)體瘤；2017年FDA批準(zhǔn)兩個CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法用于治療血液腫瘤。腫瘤免疫治療技術(shù)的發(fā)展讓人們意識到腫瘤免疫治療有望成為治愈腫瘤的“新武器”。特別是CAR-T療法在血液腫瘤治療中取得了令人鼓舞的療效，第一個接受 CAR-T療法的白血病患者EmilyWhitehead已實(shí)現(xiàn)無瘤生存8年。但是CAR-T療法在惡性實(shí)體瘤治療中療效欠佳，仍困難重重。在2020年7月18日第二屆中國細(xì)胞生物資源與創(chuàng)新醫(yī)藥應(yīng)用峰會，來自北京卡替醫(yī)療公司首席腫瘤機(jī)制科學(xué)家趙潔教授在題為《TIL療法的前世今生》的報告中分享有關(guān)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞—TIL療法的技術(shù)在實(shí)體瘤中的應(yīng)用，引起業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。相比血液腫瘤，針對實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞治療面臨幾大難題：第一，異質(zhì)性難題：實(shí)體瘤的基因突變很多，且常呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，僅針對單個靶點(diǎn)的療法（如CAR-T/TCR-T），容易產(chǎn)生靶標(biāo)逃逸而導(dǎo)致耐藥；第二，微環(huán)境抑制難題：腫瘤微環(huán)境中存在很多抑制T細(xì)胞功能的因素，如在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1蛋白；第三，T細(xì)胞數(shù)量不足的難題：晚期癌癥往往有千億個癌細(xì)胞，而體內(nèi)能夠特異識別腫瘤的T細(xì)胞數(shù)量很少，如何能讓這極其有限的細(xì)胞擴(kuò)增至I」足以和晚期腫瘤相匹敵？第四，細(xì)胞制備的成本難題：治療實(shí)體瘤一般需要比治療血液腫瘤所需的細(xì)胞量大幾個數(shù)量級，但這樣將難以避免細(xì)胞制備的高昂成本；第五，細(xì)胞制備的周期難題：晚期癌癥患者很難等待漫長的細(xì)胞制備周期，而實(shí)體瘤

的治療不可避免的要經(jīng)過獲取識別個體化、異質(zhì)性腫瘤的T細(xì)胞，以及將這些T細(xì)胞大量擴(kuò)增這兩個步驟，而傳統(tǒng)技術(shù)每一個步驟都需要花費(fèi)不短的時間周期。實(shí)體瘤免疫細(xì)胞治療的五大難題堆固:h如何址1細(xì)船識別菲慣性腫副難題①如何讓T創(chuàng)胞數(shù)圮堆固:h如何址1細(xì)船識別菲慣性腫副難題①如何讓T創(chuàng)胞數(shù)圮護(hù)增?雉題牡如何力祕細(xì)胞制濟(jì)周期？去熬方黨:艷爲(wèi)曲疔、€AR-mCR-T屛密;黒定林機(jī)堡豪玄?竇雅惠護(hù)區(qū)性.薩歟熔W.-菲皓尺嘶能戰(zhàn).注寡打號迫剛總患單靶占涪疔咖扇靶占逃理難題壬如働剋K微耳境抑制?幀:曲在需幀:曲在需fti■于耐丿*確總ws他*唯題為：如何降低細(xì)胞制備成本??■■J*?■■J*TIL療法已成為了治療實(shí)體瘤的新希望所在TIL（TumorInfiltratingLymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細(xì)胞。這些淋巴細(xì)胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的 T細(xì)胞，是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，被認(rèn)為是一種機(jī)體對腫瘤細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)。因此，TIL療法是解決上述五大難題中第一個難題——異質(zhì)性難題的捷徑。但是由于一些原因（比如腫瘤微環(huán)境和PD-1），他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。并且，TIL的獲取不易，需要通過手術(shù)摘取腫瘤組織來分離這些淋巴細(xì)胞。即便獲得了TIL，其數(shù)量有限，在體外擴(kuò)增更是一大技術(shù)難題。但是，科學(xué)家通過一些體外培養(yǎng)方法，在工藝上實(shí)現(xiàn)了體外大幅擴(kuò)增 TIL細(xì)胞，并將制備周期縮短到一個月以內(nèi)----盡管對于晚期癌癥患者仍然較長，但已經(jīng)是突破性的進(jìn)展了。把這些擴(kuò)增后的幾百億個TIL細(xì)胞回輸給患者，就能達(dá)到抗腫瘤的作用。美國Iovanee公司開發(fā)的兩個TIL產(chǎn)品LN-144、LN-145在治療黑色素瘤和宮頸癌方面取得了不俗的成績。LN-145用于治療在接受化療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者，獲得了44%的應(yīng)答率，而之前報道的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應(yīng)答率僅在4%-14%之間。2019年5月，F(xiàn)DA授予該TIL療法LN-145突破性療法認(rèn)定(BTD)。因此，TIL療法也成為了治療實(shí)體瘤的新希望所在。除了美國的Iovanee公司，以色列舍巴醫(yī)療中心(ShebaMedicalCenter)是全球唯一一家FDA批準(zhǔn)的，為頑固性卵巢癌患者提供TIL臨床實(shí)驗(yàn)的醫(yī)院。其下屬的EllaLemelbaumInstitute免疫腫瘤學(xué)研究中心于2019年宣布將開展一項(xiàng)利用TIL自體免疫療法治療晚期或轉(zhuǎn)移性卵巢癌的突破性臨床實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)將由 Sheba醫(yī)院免疫腫瘤學(xué)研究中心主任JacobSchachter教授，以及他帶領(lǐng)的經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤學(xué)專家團(tuán)隊(duì)主持。此外，在國內(nèi)也有一些企業(yè)正在開展TIL領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)。2018年10月，西比曼與美國NCI簽訂了專利許可協(xié)議，成為首家獲得NCI授權(quán)的中國企業(yè)。西比曼將利用NCI獲得的非獨(dú)家、可再次授權(quán)的全球性許可，用于下一代新抗原反應(yīng)性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)療法的研發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化，用以治療多種癌癥。超級TIL/cTLT技術(shù)已進(jìn)入臨床研究北京卡替醫(yī)療擁有專利技術(shù)增強(qiáng)型TI(EnhancedTIL)療法與超級TI(SuperTIL)療法以及第四代產(chǎn)品"循環(huán)系統(tǒng)來源的超級TIL(ScTIL)"。其第四代產(chǎn)品ScTIL突破了依賴手術(shù)獲取TIL的方式，直接通過外周血富集腫瘤識別性T細(xì)胞，并在此基礎(chǔ)上

進(jìn)一步進(jìn)行基因修飾，使其能更好的克服腫瘤微環(huán)境抑制并實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)的擴(kuò)增。該技術(shù)不僅克服了TIL療法的天然局限，并理論上同時解決了上述五大難題。第四代產(chǎn)品的前期探索性臨床試驗(yàn)顯示，僅僅用傳統(tǒng)TIL療法劑量萬分之一的超低劑量，也能取得極佳的疾病控制率（DCR）和超過傳統(tǒng)療法的客觀緩解率（ORR）。目前，北京卡替醫(yī)療正在與北京協(xié)和醫(yī)院等多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展 ScTIL針對實(shí)體瘤的研究者發(fā)起的臨床研究。第T弋：MTIL二代：JffiSTlL,jEnhancedTIL,ETIL第三饋：超級TIL』SuperTIL8T1L第四代：超?cTILfSupercTILfScTIL超級TIL/cTIL五大難題全面解決TumorCell.lumorCell■第T弋：MTIL二代：JffiSTlL,jEnhancedTIL,ETIL第三饋：超級TIL』SuperTIL8T1L第四代：超?cTILfSupercTILfScTIL超級TIL/cTIL五大難題全面解決TumorCell.lumorCell■MHCTCRZ=Et^SHL=urnPOLI行業(yè)水平ET1LPDL1；■TumorCelli卡替專利技術(shù)PDtl ./X廠-輔助+二尸I礙 、僭Bt擴(kuò)增囲子.

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^CRS徨需外周血采隼，不苒依載手術(shù)融編TIL：翊倒音人人皆可實(shí)施，市場丈為拓展TIL有效提高TIL的數(shù)量和質(zhì)量可以為改善患者預(yù)后提供一種全新的治療策略。但在療法的發(fā)展歷程中，質(zhì)疑和爭議始終伴隨左右。除了居高不下的成本