第三章藥物代謝動力學Pharmacokinetics研究機體對藥物的處置過程及其規(guī)律的一門學科。12ADME體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)34

藥物的轉(zhuǎn)運

藥物的體內(nèi)過程藥動學的基本概念5第二章DrugTransport第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運67轉(zhuǎn)運方式被動轉(zhuǎn)運----大多數(shù)藥物（下山）簡單擴散濾過易化擴散主動轉(zhuǎn)運（上山）8一、藥物通過細胞膜的方式：載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、Ca9簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散10無需載體無飽和性無競爭性簡單擴散脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過順差轉(zhuǎn)運不消耗能量11影響因素:

a.

脂溶性：脂溶性大易通過細胞膜

b.

分子量：小分子藥物易通過細胞膜c.

解離度：藥物的極性高，則解離度大，脂溶性小，離子化的形式不易通過細胞膜。酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄12某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？弱酸性藥物的口服吸收部位在胃中還是小腸？弱堿性藥物呢？?問題13僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過膜孔轉(zhuǎn)運14需要載體飽和性競爭性易化擴散--被動轉(zhuǎn)運順差轉(zhuǎn)運不消耗能量15

主動轉(zhuǎn)運（Activetransport）

特點:

1.逆濃度差2.消耗能量3.需要載體4.飽和限速5.競爭抑制主動轉(zhuǎn)運可使藥物集中在某一器官或組織16

第二章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程1718（一）、吸收（Absorption）

藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收（absorption）。吸收快------顯效快吸收多------作用強19體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律20影響藥物吸收與給藥途徑

給藥途徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚21（1）.口服給藥：常用、安全、方便和經(jīng)濟。但吸收緩慢，影響因素較多。藥物崩解度胃腸道pH值胃排空速度和腸蠕動

食物

首關(guān)消除22首過（關(guān)）消除（firstpasselimition)：口服給藥，藥物吸收過程中，被胃腸和肝細胞代謝酶部分滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。不能采取口服給藥的藥物：

如硝酸甘油、利多卡因、異丙腎上腺素具有明顯的首過消除。23代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物242）.舌下給藥藥物從口腔靜脈流向上腔靜脈，可避免肝臟的首過消除。如舌下給予硝酸甘油、異丙腎上腺素或甲睪酮等。

3）.直腸給藥用直腸栓劑或保留灌腸方式給藥，直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。

254）注射給藥（肌肉注射im，靜脈注射iv，皮下注射ic，動脈注射ia，腦脊膜注射icv，腹腔注射ip）261）皮膚黏膜吸收2）注射部位吸收3）鼻腔黏膜、支氣管或肺泡吸收豐富的絨毛和毛細血管，能促使藥物進入血液循環(huán)，避免首過消除。27

1靜脈給藥（iv）

沒有吸收過程。靜脈輸注給藥的速度必須嚴格控制，在油性賦形劑中的藥物、沉淀血液成分或溶解紅細胞的藥物，不宜用這種途徑給藥。

2肌肉注射（im）水溶性藥物肌肉注射吸收快，吸收速率取決于注射部位的血流速率。

3皮下注射（ic）

緩慢而較為恒定，可維持穩(wěn)定的藥效，但僅適用對組織沒有刺激性的藥物。4其他部位注射:動脈注射ia，腦脊膜注射icv，腹腔注射ip28

藥物的分布

指進入循環(huán)的藥物從血液向組織、細胞間液和細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程。

29決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量3.組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎、甲狀腺4.體液的pH值和藥物的解離度5.特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的藥物胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0細胞間液pH7.4cell30（一）血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的飽和性藥物與血漿蛋白結(jié)合的競爭性抑制疾病對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響3132競爭抑制現(xiàn)象

Pr華法林保泰松Pr保泰松＋華法林出血

＋333.代謝（生物轉(zhuǎn)化）：指進入機體的藥物在藥酶作用下發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)的變化。部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應34

I期反應（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物35藥物氧化代謝(Oxidation)細胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶非專一性酶鐵啉類蛋白酶種屬差異和個體差異如乙酰膽堿脂酶（線粒體）36藥酶誘導(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等

光面肌漿網(wǎng)增生導致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑374.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑38主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney3940肝腸循環(huán)隨膽汁排入小腸的藥物，有部分經(jīng)小腸吸收再次進入血液循環(huán)。41第二章第三節(jié)房室模型42房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見43一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分441112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學吸收k12k21k12k12k21kkakakk45PlasmaLevel一房室和二房室模型Time46L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前開始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd為16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)47

二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t時血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B相外延至縱軸的截距A實測濃度和相各相應t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B48第二章第三節(jié)藥物的速率過程49

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化

一級消除動力學(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)50藥物消除動力學恒比消除----大多數(shù)藥物恒量消除----機體消除功能低下或用藥量超過機體最大消除能力。51時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度52第二章血藥濃度－時間關(guān)系53消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值54時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥55hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve56二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC57穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)58時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5949759某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時間加大劑量60第二章藥物代謝動力學重要參數(shù)61主要參數(shù)的意義生物利用度F----衡量制劑質(zhì)量清除率CL----反應肝腎功能半衰期T1/2反應機體清除藥物的能力確定給藥間隔的主要依據(jù)預測達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間的時間和體內(nèi)藥物基本消除的時間藥物分類的依據(jù)表觀分布容積Vd62消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值63清除率(Clearance)單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式：CL=D/AUC64表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間65血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）666意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/C67

相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標準制劑)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度(1)吸收相對量：

絕對生物利用度：