凝血途徑及凝血相關(guān)化驗指標(biāo)意義和華法林、低分子肝素、阿加曲班等抗凝藥臨床使用、出血處理及換藥停藥凝血途徑及凝血相關(guān)化驗指標(biāo)意義凝血途徑分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑（圖1）1）凝血酶原時間（PT）

PT指在受檢血漿中加入Ca2+

和組織因子或組織凝血活酶情況下，觀察血漿凝固時間。是反應(yīng)外源性凝血途徑的重要指標(biāo)，反應(yīng)I、II、V、VII、X各個因子的活性。測定值超過正常對照值

3秒以上即為異常。2）活化部分凝血酶時間測定（APTT）

APTT是指在被檢血漿中加入活化部分凝血活酶時間試劑（包括接觸因子激活劑）和Ca2+

情況下，血漿凝固所需的時間。是反應(yīng)內(nèi)源性凝血途徑的重要指標(biāo)，反應(yīng)凝血因子XII、XI、IX、VIII、X、V、II等的活性，也可以反應(yīng)肝素抗凝的效果。測定值超過正常對照值

10秒以上即為異常。3）凝血酶時間測定（TT）。TT指在血漿中加入「標(biāo)準(zhǔn)化」凝血酶，到出現(xiàn)纖維蛋白絲所需的時間。測定值超過正常對照值3秒以上即為延長，提示低（無）纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥及血中纖維蛋白原降解產(chǎn)物增高；血液中含有肝素或者類似肝素的物質(zhì)（如肝素治療中、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）。縮短無明顯臨床意義。4）纖維蛋白原（FIB）。纖維蛋白原是在受檢血漿中加入一定量凝血酶，使血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而計算纖維蛋白原的含量，通常為2～4g/L。FIB降低提示DIC、原發(fā)性纖溶癥、重癥肝炎、肝硬化等，升高提示糖尿病、急性心肌梗死、急性腎小球腎炎、休克、大手術(shù)等。5）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）?；颊吣冈瓡r間與正常凝血酶原時間經(jīng)過矯正后的值，可減少不同廠家凝血活酶試劑對于結(jié)果的影響，因而可用于對于華法林等抗凝藥物抗凝水平的監(jiān)測。6）纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）。纖維蛋白原和纖維蛋白被分解后的產(chǎn)物，反應(yīng)纖維蛋白的溶解功能。正常值為0～5μg/mL。升高反應(yīng)纖溶系統(tǒng)亢進。7）D-二聚體（D-D）。交聯(lián)的纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，可用于輔助深靜脈血栓、肺栓塞及DIC的診斷。常用抗凝藥物常用的抗凝藥物都分為口服及注射制劑?？诜幬锇ňS生素K拮抗劑華法林（凝血因子II、VII、IX、X），Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）以及II因子（凝血酶）抑制劑（達比加群）。注射藥物包括Xa因子抑制劑（磺達肝癸鈉），抗凝血酶激活劑（普通肝素，增加抗凝血酶對于II、IX、X、XI、XII因子的抑制作用）以及低分子肝素（II、Xa因子抑制劑）。此外，還有凝血酶的直接抑制劑（比伐盧定及阿加曲班）也可起到抗凝的作用。01.

華法林1）機制：作為維生素K拮抗劑，華法林可以抑制凝血因子II、VII、IX、X的羧化過程。2）起效時間：華法林經(jīng)胃腸道吸收，半衰期為36～42小時，經(jīng)肝臟代謝?？诜?～7天出現(xiàn)抗凝作用。3）劑量：建議1～3mg起始口服，可在2～4周達到目標(biāo)范圍，不建議負荷量使用。對于需要快速抗凝的患者，可以疊加使用普通肝素或者低分子肝素5天以上。待INR達到目標(biāo)值2天以上后，停用肝素。4）監(jiān)測指標(biāo)及頻率：住院患者口服華法林2～3天后開始每1～2天監(jiān)測INR，至達到目標(biāo)值后至少2天，此后根據(jù)穩(wěn)定性調(diào)整頻率，出院后每4周監(jiān)測1次，最長可以3個月監(jiān)測1次。5）基因型：需要檢測VKORC1及CYP2C9基因，GG及*1/*1為快代謝型，AA及*2/*2或*3/*3為慢代謝型，劑量相對減少。02.新型口服抗凝藥1）以下是3種Xa因子抑制劑及IIa因子抑制劑的藥理特點，均通過腎臟清除。除達比加群外，均不同程度依賴肝臟細胞色素P系統(tǒng)進行代謝。因此，肝腎功能中重度損害的患者，上述藥物慎用或禁用。肌酐清除率小于15mL/min時，禁用相關(guān)藥物。2）藥物的相互作用。達比加群是無活性的前體藥物，在肝臟經(jīng)酯酶水解代謝，與細胞色素P系統(tǒng)無關(guān)。Xa因子抑制劑均不同程度經(jīng)細胞色素P系統(tǒng)代謝，其中依度沙班影響相對較小。3）藥物的劑量03.低分子肝素1）劑量：那屈肝素鈣（低分子肝素鈣，速碧林）使用劑量為0.1mL/10kg，治療性用藥為每日2次，預(yù)防性用藥為每日1次注射。依諾肝素鈉（低分子肝素鈉，克賽）使用劑量為0.4mL日一次或日兩次皮下注射。建議治療不超過10天。2）注意事項：肝素及低分子肝素使用可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)血小板減少癥，普通肝素使用后發(fā)病率更高，通常發(fā)生于應(yīng)用肝素后5～14天。表現(xiàn)為血小板計數(shù)異常減低，可能同時出現(xiàn)血栓形成，即肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HTT）。針對此類患者，應(yīng)暫停肝素類藥物治療，改用比伐盧定、阿加曲班等其他抗凝藥物。04.凝血酶抑制劑（阿加曲班）1）劑量：缺血性腦梗死后2日內(nèi)60mg/日持續(xù)靜脈滴注，后5日10mg日兩次緩慢靜脈輸液。2）注意事項：阿加曲班主要由肝臟代謝，因此，肝功能異常需減量，僅有腎功能異常無需調(diào)整劑量。臨床應(yīng)用抗凝藥物的主要應(yīng)用場景為房顫及換瓣術(shù)后，靜脈系統(tǒng)血栓，如肺靜脈栓塞、靜脈竇血栓等以及部分骨科大手術(shù)后。本文主要探討神經(jīng)系統(tǒng)常見的類型，即房顫、靜脈血栓患者。01.房顫對于房顫患者，首先應(yīng)該使用

CHADS2

或CHADS2-VASc量表進行評分：評分為

0分的患者，可以使用抗板治療；≥2

分的患者，如果沒有明顯禁忌，都應(yīng)該使用抗凝治療。同時，可以采用

HAS-BLED量表對于出血風(fēng)險進行評估：≥3分的患者，出血風(fēng)險較高。對于合并機械性瓣膜患者，尤其是風(fēng)濕性二尖瓣病合并房顫或植入人工瓣膜的患者優(yōu)先考慮華法林。二尖瓣及植入兩個瓣膜患者INR控制于2.5～3.5；主動脈瓣置換術(shù)患者INR控制于2～3。對于非瓣膜性房顫的患者，可考慮換用新型抗凝藥物，不需要監(jiān)測INR，如服用華法林，INR控制于2～3。02.靜脈竇血栓對于靜脈竇血栓的患者，早期使用肝素或者低分子肝素（按公斤體重調(diào)整劑量：體重<50kg，4000U，0.4mL；體重50～70kg，6250U，0.6mL；體重>70kg，10000U，0.8mL，均為皮下注射，2次/d），常規(guī)使用2周。同期口服華法林，控制INR至2～3。臨床癥狀改善明顯患者，可繼續(xù)口服華法林3個月，病因不明的高凝狀態(tài)患者，可口服6～12個月。復(fù)發(fā)患者可終身服藥。03.深靜脈血栓對于非腫瘤的下肢靜脈血栓或者肺栓塞患者，建議直接使用新型口服抗凝藥，或使用低分子肝素合并華法林，在INR達標(biāo)后24小時，停用低分子肝素。腫瘤源性患者首選低分子肝素抗凝，也可以使用華法林或新型口服抗凝藥。服用時間上，不伴有腫瘤、繼發(fā)于手術(shù)或者一過性危險因素的下肢深靜脈血栓或者肺栓塞患者，建議抗凝3個月。無明顯誘因或伴有腫瘤的患者，建議抗凝3個月后，進一步進行評估是否需要延長抗凝時間?？鼓鲅筇幚?1.新型抗凝藥對于新型抗凝藥，口服時不需要常規(guī)檢測凝血指標(biāo)。目前，PT延長可以定性反應(yīng)存在Xa因子抑制劑，APTT延長可以定性反應(yīng)存在達比加群，但是尚不能用于定量監(jiān)測。一般情況下，停藥12～24小時候凝血功能恢復(fù)正常，對于腎功能重度損害或者危及生命的患者可以輸注凝血酶原復(fù)合物濃縮物等。服用達比加群的患者，可以考慮血液透析治療。02.華法林03.肝素。肝素過量的患者，可以靜注或者靜點硫酸魚精蛋白。換藥及停藥01.換藥注意：由于新型抗凝藥可能對于INR值有一定影響，因此，尤其是華法林替換新型抗凝藥時，建議在下一次藥物服用前取血測量INR。1）華法林替換新型抗凝藥：由于華法林需要等待5～10天，才能得到目標(biāo)范圍，因此推薦將華法林與新型抗凝藥疊用一段時間至INR達到目標(biāo)范圍。停用新型抗凝藥后24小時再次測量INR，以保證達到目標(biāo)范圍。2）新型抗凝藥替換華法林：INR小于2.0時，可以直接換用新型抗凝藥；INR2.0～2.5時，第二天開始；INR＞2.5時，建議考慮華法林的半衰期（36～42小時）待INR降至2.5以下，再行換藥。3）肝素及低分子肝素與新型抗凝藥：停用新型口服抗凝藥后，下一次計劃使用時可開始肝素治療。停用肝素后可以直接開始新型抗凝藥口服。4）新型抗凝藥不同種類間的替換：計劃服用下一次藥物時，可直接開始其他種類藥物。5）抗板藥與新型抗凝藥：停用抗板藥物后，可以直接開始使用抗凝藥物。02.停藥1）手術(shù)治療，一般術(shù)前5天停用華法林，根據(jù)血栓風(fēng)險選擇是否使用橋接治療。①

血栓栓塞風(fēng)險較低的患者，可以不采用橋接治療；②

中度血栓栓塞風(fēng)險患者，術(shù)前使用低劑量普通肝素或者預(yù)防劑量的低分子肝素皮下注射，術(shù)后開始低劑量肝素與華法林重疊；③

高度血栓栓塞風(fēng)險患者，INR下降時（約術(shù)前2日），開始全劑量普通肝素或者低分子肝素治療，術(shù)前持續(xù)靜脈應(yīng)用普通肝素至術(shù)前6小時停藥，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，術(shù)前24小時停用。2）妊娠，華法林有較強的致畸作用。因此，妊娠前3個月華法林相對禁忌，如經(jīng)濟條件許可，可考慮換為低分子肝素治療。03.漏服或者過量1）華法林漏服或者過量后，立即檢測INR值，根據(jù)結(jié)果回報調(diào)整口服劑量。對于新型抗凝藥，漏服1