第二十章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs目的要求：

掌握：解熱鎮(zhèn)痛藥抗炎藥的共性。阿司匹林的體內過程、藥理作用、臨床應用、不良反應。苯胺類的藥理作用、臨床應用、不良反應。熟悉：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類；非選擇性環(huán)氧酶抑制藥與選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥在藥效學上的相似性和差異性。了解：其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用、用途和不良反應。第一節(jié)概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

（Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）共同的作用基礎

——抑制前列腺素合成

（prostaglandins,PGs）作用機制：抑制環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase，COX）1750年：柳樹皮治療“發(fā)熱”取得成功，柳樹皮苦味苷——名為“水楊苷”

1838年：從水楊苷制成水楊酸

1860年：用酚合成水楊酸

1875年：水楊酸鈉成功用于治療風濕熱

1899年：阿司匹林（乙酰水楊酸）上市

解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史20世紀：全人工合成時代。吡唑酮類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世

。

近年來：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selective

inhibitors

of

cyclooxygenase-2，COX-2

抑制劑）的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮。解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史（結構型）（誘導型）COX-3（見后）COX-3：（固有表達模式）是COX-1的遺傳變異與COX-2和COX-1不同，COX-3不產生致炎性PGs，而產生抗炎性PGs，在痛疼中扮演重要角色,有抑制炎癥的特殊作用發(fā)現它在人體心臟和大腦中的表達水平最高（COX）共同的藥理作用與機制1.解熱作用：降低發(fā)熱病人體溫2.鎮(zhèn)痛作用：中等3.抗炎和抗風濕作用4.其他：（新進展）①抗BPC聚集②抗腫瘤：③預防和延緩阿爾茨海默病、延緩角膜老化等抑制PGs產生；激活caspase-3和caspase-9，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖及抗新生血管形成等。半胱氨酸蛋白酶戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內分泌腺活動基礎代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件傳導、輻射蒸發(fā)3637383935產熱散熱下丘腦的體溫調節(jié)中樞：產熱、散熱平衡，達到體溫恒定。調定點學說人類的水分由機體蒸發(fā)，除發(fā)汗外，還可以由皮膚和呼吸道粘膜進行，后兩者稱為不感蒸發(fā)。一、解熱作用外熱原病原體內毒素組織損傷中性粒細胞或其它細胞內熱原下丘腦視前區(qū)前列腺素PG體溫調節(jié)中樞（IL-1、IFN）冷敏NC敏感性熱敏NC敏感性散熱產熱發(fā)熱發(fā)熱機制：解熱作用機理氯丙嗪與乙酰水楊酸降溫作用比較

氯丙嗪乙酰水楊酸作用部位體溫調節(jié)中樞體溫調節(jié)中樞作用機制抑制體溫調節(jié)中樞抑制PGs的合成和釋放降溫方式減少產熱為主，兼散熱散熱為主與環(huán)境的關系有關無關對正常人有作用無作用

組織損傷、炎癥或過敏化學物質的生成和釋放組織胺、緩激肽PGs

解熱鎮(zhèn)痛藥（PGE1、PGE2、PGF2α）

感覺神經末梢

致痛痛覺增敏致痛（—）鎮(zhèn)痛作用機制二、鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用比較

鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞外周（主）作用機制激動阿片受體抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶，COX）鎮(zhèn)痛特點強大，伴有鎮(zhèn)靜作用及欣快感中等強度，無鎮(zhèn)靜作用及欣快感適應癥用其他藥無效的急性銳痛慢性鈍痛不良反應易成癮，抑制呼吸無成癮性及呼吸抑制

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成增加非特異性致炎物質和抗原擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）抗炎作用機制三、抗炎作用常見不良反應1．胃腸道反應：最常見

①p.o直接刺激胃腸黏膜、刺激CTZ

②抑制胃COX-1→胃粘膜血流↓→粘膜局部缺血壞死

③PGs（主為PGE2）合成↓→胃黏膜屏障的防御保護功能↓2．皮膚反應：是第二大常見不良反應少數患者可出現為蕁麻疹和剝脫性皮炎、光敏等皮膚黏膜過敏反應，罕見過敏性休克和“aspirin性哮喘”。哮喘的發(fā)生與PGE合成↓有關。PGE2抑制胃酸分泌，對胃腸黏膜有保護作用PGE對“支平”有松弛作用,并能對抗組胺所致的“支平”收縮。COX的抑制使脂氧酶活性相對↑→AA生成的LTs等代謝產物↑。（COX）3．腎損害：PGE2、PGI2合成↓→腎血管收縮、腎血流↓、腎小球濾過率↓→缺血性腎損害，水鈉潴留和高血鉀。長期用藥→“鎮(zhèn)痛藥性腎病”→慢性腎病和腎乳頭壞死。臨床常見的表現為慢性腎功衰、高血壓和貧血。如苯胺類4．肝損傷：發(fā)生率較低5.心血管系統(tǒng)反應：老年人應加注意選擇性COX-2抑制藥的胃腸反應明顯減少，但長期大量應用可引起心血管反應，如心律不齊，Bp↑，心悸等本類藥使PGs合成↓及抗利尿和縮血管作用，對血壓影響較大→Bp↑影響β受體阻斷藥的作用，可能是下調基礎血漿腎素活性而影響其作用6．血液系統(tǒng)反應：凝血障礙本類藥幾乎都可以抑制BPC聚集，延長出血時間，aspirin可致不可逆反應。如再障、粒細胞缺乏等，機制未明，可能是變態(tài)反應7.其他不良反應：本類藥都有CNS反應為了降低本類藥的不良反應，臨床采取多種措施：如aspirin的衍生物NO-aspirin具有良好的抗炎和抗血栓作用，胃腸反應明顯減少有望成為抗風濕、類風濕的理想藥第二節(jié)非選擇性環(huán)氧合酶抑制藥阿司匹林（aspirin）

（乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid體內過程：p.o吸收迅速被酯酶水解為水楊酸，肝對水楊酸的代謝能力有限小劑量——一級動力學消除,t1/22-3h大劑量——零級動力學消除,

t1/215-30h尿液pH值可影響水楊酸的排泄速度藥理作用及臨床應用1.解熱、鎮(zhèn)痛：治療量2.抗炎、抗風濕：大劑量3.影響B(tài)PC功能：

1）小劑量抗BPC聚集、抗血栓形成

2）高濃度可促進血栓形成

3）小劑量治療缺血性心臟病、腦缺血病、房顫、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術后的血栓形成。其能與COX活性部分絲氨酸發(fā)生不可逆的乙?；磻甘Щ睢种艫A的代謝→減少BPC中TXA2的產生高濃度低濃度（COX）膜磷脂PLA2花生四烯酸大劑量抑制血管壁內的COXTXA2PGI2

擴張血管抑制血小板聚集收縮血管促進血小板聚集

小劑量抑制血小板內的抑制COXCOX在不同組織中對阿斯匹林敏感性不同血小板內的COX對阿司匹林更為敏感aspirinaspirin推動阿司匹林廣泛使用，從我做起1985年美國衛(wèi)生部部長瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”

“一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質……”4.其它：兒科用于治療皮膚粘膜淋巴結綜合征（川崎病）本品可抗炎、抗BPC聚集、退熱等降低結腸癌風險（長期規(guī)律服用）膽道蛔蟲癥以全身血管炎性病變?yōu)橹鞯募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病，可致嚴重的心血管病變。目前認為是免疫介導的血管炎。預防和延緩阿爾茨海默病（新進展）可能通過抑制與老年斑形成有關的炎癥反應，如抑制小膠質細胞增生或干擾老年斑形成而延緩老年癡呆的發(fā)病。流行病學的研究提示，經常服用阿司匹林或消炎鎮(zhèn)痛藥物的老年人患AD和認知障礙的危險性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減緩老年癡呆癥惡化，這是因為阿司匹林具有增加腦血流量、防止血液凝固的作用。32

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19:10阿司匹林研究進展老年性癡呆糖尿病性心臟病冠心病發(fā)作預防消化系統(tǒng)癌癥預防抗生素所致的聽力損害不良反應

1.胃腸道反應：

p.c服藥、同服抗酸藥可減輕

2.凝血障礙：Vit.K防治

3.水楊酸反應：

搶救措施：1）停藥

2）靜滴NaHCO34.過敏反應：

“阿司匹林性哮喘”機制：與其抑制PG合成有關,而不是以抗原-抗體反應為基礎的過敏反應。因PG合成受阻，而由AA生成的LTs等代謝產物↑→內源性支氣管收縮物質占優(yōu)勢→支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。治療：用腎上腺素治療無效用抗組胺藥和糖皮質激素治療5.瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome):表現：肝衰、腦病病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年不宜用。6.對腎臟的影響：機制未明

水腫、間質性腎炎、腎病綜合癥、腎衰等苯胺類非那西?。╬henacetin）對乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚，paracetamol，撲熱息痛）作用：解熱、鎮(zhèn)痛作用較強抗炎、抗風濕作用很弱應用：感冒發(fā)熱、神經肌肉痛及對阿司匹林不能耐受或過敏患者不良反應：過敏反應、腎毒性、肝毒性近年新發(fā)現

①撲熱息痛（paracetamol

）作用于CNS，抑制CNS產生的COX-3，外周作用不明顯②其對COX-3的抑制作用明顯強于COX-1和COX-2，但COX-3似乎并不是其唯一的靶目標③治療量的paracetamol在達到Css（100mmol/L）時，只有COX-3受到抑制。因此，中樞和脊髓的COX-3受到抑制，可能是長期以來人們尋找的paracetamol的作用機制39

19:10藥物

乙酰水楊酸(阿司匹林）對乙酰氨基酚（撲熱息痛）解熱作用+++++鎮(zhèn)痛作用+++++抗炎/風濕+++-臨床應用類風濕性關節(jié)炎解熱鎮(zhèn)痛發(fā)熱、慢性鈍痛風濕熱、腦血栓不良反應胃腸道、凝血障礙等皮疹、腎毒性、中毒致肝壞死

常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（1）

吡唑酮類保泰松（phenylbutazone，布他酮）羥布宗（oxyphenbutazone，羥基保泰松）作用：抗炎、抗風濕作用強而解熱鎮(zhèn)痛作用弱應用：風濕及類風濕關節(jié)炎，強直性脊柱炎其它有機酸類吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）作用：抗炎作用較阿司匹林強10-40倍，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果應用：

1.急性風濕及類風濕關節(jié)炎

2.強直性、急性痛風性、骨關節(jié)炎

3.惡性腫瘤所致發(fā)熱及其它難以控制的發(fā)熱藥物

保泰松（布他酮）吲哚美辛（消炎痛）解熱作用++++鎮(zhèn)痛作用+++++抗炎/風濕+++++++臨床應用急性風濕性及類其他藥不能耐受風濕性關節(jié)炎、或療效不顯著者強直性脊柱炎癌性發(fā)熱不良反應不良反應較多，胃出血（偶發(fā)）已少用過敏反應

常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（2）

布洛芬（brufen，ibuprofen,

異丁苯丙酸）作用：具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕作用應用：治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎,療效低于阿斯匹林但胃腸道反應較輕

布洛芬緩釋膠囊——芬必得吡羅昔康

(piroxicam，炎痛喜康)

抗風濕療效同阿司匹林，且不良反應少，患者耐受好。優(yōu)點：血漿半衰期長、用藥量小。美洛昔康（meloxicam）選擇性抑制COX-2活性>COX-110倍第三節(jié)選擇性環(huán)氧合酶-2的特異性抑制藥由于環(huán)氧化酶-2（COX-2）特異性抑制劑對BPC沒有作用，所以不能替代阿司匹林來預防心血管疾病。

塞來昔布（celecoxib，西樂葆）1998年12月