第四章單基因?。ㄉ希?monogenicdisorder)南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室熊符xiongfu@本章重點(diǎn)掌握單基因遺傳病、系譜、先證者、表現(xiàn)度、外顯率等基本概念。掌握系譜常用符號(hào)及系譜分析掌握單基因疾病的各種遺傳方式及其特點(diǎn)。掌握影響單基因遺傳病分析的因素。了解單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)影響單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的因素。了解常見(jiàn)的幾種單基因遺傳疾病。遺傳病單基因病多基因病染色體病OCA如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對(duì)基因，這個(gè)基因稱為主基因(majorgene)，其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病。單基因?。河芍虏≈骰蛞鸬倪z傳病。單基因病孟德?tīng)栠z傳(Mendelianinheritance)單基因遺傳病(1種病由1對(duì)基因決定)約有3360余種!單基因遺傳(monogenicinheritance)：是指某種性狀或疾病受一對(duì)基因的控制，其遺傳方式符合孟德?tīng)栠z傳定律，又稱孟德?tīng)柺竭z傳。根據(jù)傳遞方式可分為：常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖、Y連鎖和線粒體遺傳等。(August7,2011)Statistics/omim/PrefixAutosomalXLinkedYLinkedMitochondrialTotalsGenedescription12,906635483513,624Geneandphenotype,combined203702212Phenotypedescription,molecularbasisknown2,9602544283,246Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,630133501,768Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,813129201,944Totals19,5121,158596520,794基本概念基因座(locus)等位基因(allele)

基因型(genotype)表型(phenotype)純合子(homozygote)&雜合子(heterozygote)

顯性(dominant)&隱性(recessive)

等位基因：同源染色體中相同位置上（基因座位）的兩個(gè)基因。顯（隱）性基因：控制顯（隱）性性狀的基因（A）（a）,顯、隱性基因同時(shí)存在時(shí)顯性基因起作用。等位基因表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控制這個(gè)性狀的基因（如Aa）稱為基因型。純（雜）合子：等位基因中兩個(gè)基因相（不）同，如AA、aa

(Aa)。顯（隱）性性狀：相對(duì)性狀中能（不）在雜合子中表達(dá)出來(lái)的性狀。系譜：是指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband)：是指某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。系譜分析(pedigreeanalysis)：對(duì)具有某個(gè)性狀的家系成員的性狀分布進(jìn)行觀察分析。通過(guò)對(duì)性狀在家系后代的分離或傳遞方式來(lái)推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳遞的概率。第一節(jié)系譜與系譜分析法先證者

家族所有成員（性別、發(fā)病情況、親緣關(guān)系、婚姻、生育等）用特定的系譜符號(hào)繪系譜圖回顧性分析確定有否遺傳因素的作用及其可能方式對(duì)其他成員作出發(fā)病預(yù)測(cè)系譜中常用的符號(hào)常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance，AD)：常染色體(1～22號(hào))上顯性致病基因控制的疾病,其傳遞方式是顯性的，人類的許多性狀或疾病呈AD遺傳。

第二節(jié)常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳的性狀已達(dá)4458種1、完全顯性(completedominance)雜合子(Aa)、顯性純合子(AA)表型完全相同顯性完全表現(xiàn)，隱性基因被掩蓋占大多數(shù)，如：短指癥、并指癥、家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉、齒質(zhì)形成不全癥、Huntington舞蹈病AD的類型AD病雜合子與正常人婚配生育圖解短指癥IHH基因

假設(shè)決定短指的基因?yàn)轱@性基因B，正常指為隱性基因b，則短指癥患者基因型應(yīng)為BB或Bb。顯性基因B在雜合狀態(tài)下是完全顯性的，因而在臨床上，基因型為BB與Bb的患者在表型上完全不能區(qū)分。但實(shí)際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb，而不是BB。

常染色體完全顯性遺傳典型系譜一例并指癥系譜雜合子并指患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子并指患者(AA)完全相同的表型。HOXDl3家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia14389019p13.2遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張hereditaryhemorrhagictelangiectasia0187309q34.1遺傳性球形紅細(xì)胞癥elliptocytosis1305001p36.2-p34急性間歇性卟淋癥porphyria,acuteintermittent17600011q23.3遲發(fā)性成骨發(fā)育不全癥osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊腎病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12-珠蛋白生成障礙性貧血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）癥A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特發(fā)性肥大性主動(dòng)脈瓣下狹窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遺傳性巨血小板病，腎炎和耳聾Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan綜合征Noonansyndrome116395012q24.1神經(jīng)纖維瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2結(jié)節(jié)性腦硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers綜合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3一些常染色體顯性遺傳病舉例

常染色體完全顯性遺傳的特點(diǎn)

致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等?；颊叩碾p親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。

雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)患病(除非發(fā)生新的基因突變)。

AD的常見(jiàn)的親代婚配類型與子代類型常見(jiàn)的親代婚配類型子代類型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）2/4患者(Aa)1/4正常(aa)2、不完全顯性(incompletedominance)雜合子(Aa)的表現(xiàn)型介于顯性純合子(AA)和隱性純合子(aa)之間，也稱半顯性(semidominance)

。如：家族性高膽固醇血癥、軟骨發(fā)育不全、對(duì)苯硫脲的嘗味能力AAAaaa純合嘗味者：(TT)：1/750000-1/3000000雜合嘗味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：>1/24000人類對(duì)苯硫脲的嘗味能力PTC嘗味能力的遺傳規(guī)律完全符合孟德?tīng)柕姆蛛x律。當(dāng)嘗味者TT與盲味者tt婚配時(shí)，其子女者將是雜合子嘗味者Tt；嘗味者Tt與味盲者tt婚配時(shí)，則他們的子女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt的可能性各為1/2；若兩個(gè)雜合子嘗味者Tt婚配，其子女中出現(xiàn)嘗味者TT、嘗味者Tt和味盲者tt的可能性分別為1/4、1/2和1/4。

PTC嘗味能力系譜TT：嘗味能力強(qiáng)Tt：嘗味能力較弱tt：味盲者軟骨發(fā)育不全AchondroplasiaFGFR3基因突變一個(gè)軟骨發(fā)育不全癥系譜圖12213AaaaAAAaAa18世紀(jì)西班牙畫(huà)家委拉斯凱茲的名畫(huà)：宮廷中的侏儒弄臣3、不規(guī)則顯性遺傳

（irregulardominantinheritance）

在AD遺傳中，雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀,或雖均表現(xiàn)顯性性狀，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則。例：多指（趾），Marfan綜合征外顯率（penetrance）

是指一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。

完全外顯:在若干個(gè)具有致病基因的個(gè)體中，每一個(gè)體的致病基因均得到表達(dá)，此時(shí)外顯率為100％不完全外顯（或外顯不完全）:只部分個(gè)體的基因得到表達(dá)

一個(gè)多指（趾）癥的系譜

I3應(yīng)患有多指而未表達(dá)出來(lái)表現(xiàn)度（expressivity）

是指具一定基因型的個(gè)體形成相應(yīng)表型的明顯程度。

例如：Marfan綜合征一種少見(jiàn)的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。Marfansyndrome不規(guī)則顯性的原因環(huán)境因素遺傳背景主基因---對(duì)表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單基因性狀形成的基因修飾基因---某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無(wú)直接影響，但它可以加強(qiáng)或減弱與該性狀有關(guān)的主基因的作用。4、共顯性(codominance)

雜合子中，一對(duì)等位基因沒(méi)有顯性和隱性的區(qū)別，它們的作用都完全表現(xiàn)出來(lái)。如人類ABO血型、MN血型、人類白細(xì)胞抗原（HLA）等。人類的ABO血型決定于第9號(hào)染色體上的一組復(fù)等位基因：IA、IB和i復(fù)等位基因：在群體中，一對(duì)特定的基因位點(diǎn)上的等位基因不是兩個(gè)，而是3個(gè)或3個(gè)以上。但對(duì)每一個(gè)體來(lái)說(shuō)，只能具有其中某兩個(gè)。血型(表型)抗原基因型AAIAIA，IAiBBIBIB，IBiABA，BIAIBO-ii雙親的血型子女中可能出現(xiàn)的血型子女中不可能出現(xiàn)的血型AㄨAA，OB，ABAㄨOA，OB，ABAㄨBA，B，AB，O-AㄨABA，B，ABOBㄨBB，OA，ABBㄨOB，OA，ABBㄨABA，B，ABOABㄨOA，BAB，OABㄨABA，B，ABOOㄨOOA，B，AB雙親和子女之間血型遺傳的關(guān)系MN血型

由M和N這對(duì)等位基因所決定的，二者之間無(wú)顯隱性關(guān)系而呈共顯性，其中M決定M型血，N決定N型血。

MMM型血

NNN型血

MNMN型血

帶有致病基因的雜合子(Aa)個(gè)體在出生時(shí)未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。Huntington舞蹈癥系譜(MIM143100)12345ⅠⅡⅢ1212340424521325、延遲顯性遺傳（delayeddominantinheritance）02040608010001020304050607080一個(gè)遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）的系譜6、從性顯性遺傳(sex-influenceddominantinheritance)雜合體（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。

血色素沉著癥早禿雜合子Bb：男性表現(xiàn)斑禿女性不表現(xiàn)女性純合子BB才表現(xiàn)）

男性：遺傳性草酸尿石癥、先天性幽門狹窄、痛風(fēng)等女性：甲狀腺功能亢進(jìn)癥、遺傳性腎炎、色素失調(diào)癥第三節(jié)常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance,AR)：是指位于常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式。雜合體不發(fā)病，而是攜帶著致病基因向后代傳遞，稱為攜帶者。目前已知的此類遺傳性狀有1730種。常見(jiàn)有：先天性耳聾、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆?fàn)詈俗冃?、尿黑酸尿癥、鐮狀細(xì)胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化等AR病兩攜帶者之間婚配生育圖解白化病發(fā)病機(jī)制白化病婚配圖解Aa

AaA

a

A

aAA

Aa

Aa

aa正常人正常人正常人患者香港大學(xué)校長(zhǎng)徐立之教授定位克隆CF基因

囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）：主要表現(xiàn)為外分泌腺的功能紊亂，有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。病因：CF基因突變純合子，白種人中常見(jiàn)。地貧純合子：致死性出生缺陷重型地貧

出生后1年內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價(jià)昂貴病因：β基因純合突變導(dǎo)致β鏈減少，未能與β鏈結(jié)合的α鏈不穩(wěn)定，易發(fā)生沉淀，形成α4，導(dǎo)致紅細(xì)胞在骨髓或脾內(nèi)破壞從而發(fā)生貧血。一種神經(jīng)性的肌肉萎縮疾病,因脊髓的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化，造成身體近端部和四肢漸進(jìn)性、對(duì)稱性肌無(wú)力、肌萎縮常染色體隱性遺傳病發(fā)病率為1/6,000-1/10,000,攜帶率為1/40-1/60患者多因呼吸系統(tǒng)感染而死亡脊肌萎縮癥SpinalMuscularAtrophy(SMA)研究背景SMA的臨床分型類型發(fā)病年齡(月)最佳運(yùn)動(dòng)功能死亡年齡(歲)I型(嚴(yán)重型)0-6不會(huì)坐<2II型(中間型)<18不會(huì)走>2III型(慢性型)>18曾經(jīng)會(huì)走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII一些常染色體隱性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位鐮狀細(xì)胞貧血sicklecellanemia60390311p15.5嬰兒黑蒙性白癡Tay-Sachsdisease27280015q23-q24β-地中海貧血beta-thalassemias14190011p15.5同型胱氨酸尿癥homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿癥phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏癥pyruvatekinasedeficiencyoferythrocyte2662001q21尿黑酸尿癥alkaptonuria2035003q21-q23Friedreich家族性共濟(jì)失調(diào)Friedreichataxia20890011q22.3Bardet-Biedl綜合征Bardet-Biedlsyndrome20990020p12半乳糖血癥galactosemia2304009p13肝豆?fàn)詈俗冃訵ilsondisease27790013q14.3-q21.1粘多糖累積癥I型mucopolysaccharidosistypeI2528004p16.3先天性腎上腺皮質(zhì)增生adrenalhyperplasia,congenital2019106p21.3血漿活酶前體缺乏癥PTAdeficiency2649004q35囊性纖維變性cysticfibrosis2197007q31.2血色素沉著癥hemochromatosis2352006p21.3AR系譜特點(diǎn)：1.致病基因位于常染色體上，它的發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等

攜帶者：帶有致病基因而不發(fā)病的個(gè)體2.系譜中常見(jiàn)散發(fā)或隔代遺傳3.患者雙親往往正常，但都是攜帶者。患者同胞中約1/4患病，其余正常者中約2/3為攜帶者4.近親婚配時(shí)，子女發(fā)病率較隨機(jī)婚配明顯增高AR遺傳常見(jiàn)的親代婚配類型與子代類型

常見(jiàn)的親代婚配類型子代類型攜帶者(Aa）×攜帶者(Aa）1/4正常(AA）2/4攜帶者(Aa）1/4患者(aa)攜帶者(Aa）×患者(aa)1/2攜帶者(Aa）1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均為患者(aa)

AR遺傳的典型系譜

常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚選擇偏倚的產(chǎn)生：AR攜帶者生育n個(gè)子女都正常的概率為（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏檢而造成患者比例偏大（>1/4）Weinberg先證者法校正公式

∑a(r-1)c=------------∑a(s-1)這里c為校正比例，a為先證者人數(shù)；r為同胞中的受累人數(shù)；s為同胞人數(shù)。苯丙酮尿癥Weinberg先證者法校正表

s同胞總數(shù)r同胞患者數(shù)a先證者數(shù)