炎性衰老與常見(jiàn)老年病的關(guān)系研究,老年病論文內(nèi)容摘要：炎性衰老是衰老研究領(lǐng)域的一個(gè)新概念,是指衰老經(jīng)過(guò)中促炎反響的慢性、進(jìn)行性升高的現(xiàn)象;主要特點(diǎn)是低滴度、系統(tǒng)性、無(wú)異常感覺(jué)和狀態(tài)的、可控的慢性炎性反響。研究炎性衰老能夠?yàn)槔夏瓴√峁└鼮闇?zhǔn)確的預(yù)測(cè),盡早給予適當(dāng)干涉,到達(dá)健康老齡化的目的。此綜述系統(tǒng)性回首了近年來(lái)炎性衰老標(biāo)志物白介素6、C反響蛋白及腫瘤壞死因子等血清炎性因子與常見(jiàn)老年病,包括心腦血管事件、2型糖尿病及衰弱等之間的關(guān)系,有助于指導(dǎo)老年病的防治。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：衰老;白細(xì)胞介素4;C反響蛋白質(zhì);腫瘤壞死因子老年人;據(jù)估測(cè),2020年我們國(guó)家老年人口將到達(dá)2.48億,老齡化水平17.17%[1],進(jìn)而進(jìn)入老齡社會(huì)。健康老齡化是重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題,抗衰老是預(yù)防老年病的基礎(chǔ),也是當(dāng)下老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱門(mén),十分是在炎性衰老方面,已發(fā)現(xiàn)炎性衰老與常見(jiàn)老年病密切相關(guān)。本文回首了炎性衰老的概念、臨床中常用的炎性標(biāo)志物,并討論炎性衰老與常見(jiàn)老年病的關(guān)系,期望為老年病提供更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和及早干涉。1炎性衰老概念炎性衰老概念首先由意大利病理學(xué)教授Francesch等于2000年提出[2],是指衰老進(jìn)程中促炎反響狀態(tài)的慢性、進(jìn)行性升高的現(xiàn)象。炎性衰老是基于衰老的網(wǎng)絡(luò)學(xué)講[3]和重建學(xué)講[4-5]理論發(fā)展起來(lái)的。衰老網(wǎng)絡(luò)學(xué)講以為衰老遭到細(xì)胞和分子組成的防御網(wǎng)絡(luò)間接調(diào)控;重建學(xué)講以為免疫衰老是在衰老進(jìn)程中機(jī)體為對(duì)抗惡性損傷變化而構(gòu)成的不斷適應(yīng)的最終結(jié)果,是機(jī)體免疫資源有得有失不斷優(yōu)化的動(dòng)態(tài)變化的經(jīng)過(guò)。也有學(xué)者以為炎性衰老是機(jī)體衰老進(jìn)程中發(fā)生的氧化-炎癥作用[6]。Freund等[7]報(bào)告,與較低齡者比擬,超過(guò)50歲人群的血清炎性因子[白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-(TNF-)]水平升高2~4倍。與臨床上常見(jiàn)的急性炎癥(表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛以及功能障礙)不同,Giunita描繪敘述炎性衰老的特征為低滴度、可控、無(wú)異常感覺(jué)和狀態(tài)、慢性及全身性的炎異常感覺(jué)和狀態(tài)態(tài)[8]。國(guó)內(nèi)學(xué)者夏世金等[9]對(duì)可控性的特點(diǎn)持不同觀點(diǎn),他以為炎性衰老的炎癥是屬于非可控炎癥的范疇,在不確定因素的作用下,如在持續(xù)或低強(qiáng)度的刺激下,靶細(xì)胞組織處于長(zhǎng)期或過(guò)度反響時(shí),炎癥無(wú)法從感染、組織損傷形式下轉(zhuǎn)變成為平穩(wěn)狀態(tài),導(dǎo)致炎性反響持續(xù)進(jìn)行,表現(xiàn)為非可控炎異常感覺(jué)和狀態(tài)態(tài)。這提示著人們對(duì)炎性衰老的定義和內(nèi)涵尚不清楚明晰,需要進(jìn)一步明確和充實(shí)。2炎性衰老標(biāo)志物2.1衰老的生物學(xué)標(biāo)志物已有研究顯示,應(yīng)用一些生物學(xué)標(biāo)志物有助于揭示老年病的病理生理機(jī)制,以及提供個(gè)體化的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。例如,血清IL-6在年輕人群中水平較低,通常難以測(cè)出;而當(dāng)50~60歲時(shí),受刺激的外周淋巴細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更高層次水平的IL-6。衰老的生物學(xué)標(biāo)志物需要知足下面幾個(gè)條件[10]:標(biāo)志物與年齡相關(guān);標(biāo)志物不隨所患疾病而改變;標(biāo)志物不隨機(jī)體代謝以及營(yíng)養(yǎng)狀況而改變;標(biāo)志物受衰老程度的影響;標(biāo)志物在永生細(xì)胞里不會(huì)改變。然而,怎樣區(qū)分正常生物學(xué)老化以及病態(tài)衰老卻鮮有研究[11]。當(dāng)前尚無(wú)評(píng)價(jià)健康老齡化的金標(biāo)準(zhǔn),也沒(méi)有任何生物學(xué)標(biāo)志物能夠既敏感而又特異地反映炎性衰老的程度。炎性衰老的標(biāo)志物能否能夠作為衰老本身的標(biāo)志物,迄今尚缺乏證據(jù)。從臨床實(shí)踐來(lái)看,個(gè)體不同層面的增齡性變化都是純生理性老化和疾病等病理性改變的綜合表現(xiàn)?，F(xiàn)有的炎性標(biāo)志物仍然會(huì)遭到疾病的影響,難以單獨(dú)成為衰老的標(biāo)志物。近來(lái)一些研究嘗試通過(guò)分析多種生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)對(duì)衰老相關(guān)健康問(wèn)題進(jìn)行討論[11-14],包括軀體功能和人體測(cè)量學(xué),如步速、握力、平衡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、肌肉質(zhì)量等。血清標(biāo)志物,如炎性因子,C反響蛋白(CRP),糖代謝產(chǎn)物,脂肪細(xì)胞因子,維生素D,肌鈣蛋白等,基于分子/DNA的標(biāo)志物(DNA/染色體的損壞、端粒長(zhǎng)度等)以及新型標(biāo)志物(膽紅素、高級(jí)糖基化終產(chǎn)物、甲基化DNA以及微小RNA等)。2.2炎性標(biāo)志物與老年人健康狀態(tài)臨床上常用的與老年人健康狀態(tài)相關(guān)的血清炎性因子要包括IL-6、CRP[15]以及TNF-[16]等,華而不實(shí),IL-6和CRP是最常用的評(píng)估炎異常感覺(jué)和狀態(tài)態(tài)的血清標(biāo)志物。2.2.1IL-6和CRPPolSenior將4979例歐洲東部65歲及以上老年人隨機(jī)分為不同年齡組(65~69歲、70~74歲、75~79歲、80~84歲、85~89歲及90歲),并對(duì)老年人進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查、系統(tǒng)查體及老年綜合評(píng)估(CGA)。將沒(méi)有心血管事件(心肌梗死、卒中)、2型糖尿病、癌癥、癡呆(評(píng)分24)、日常生活活動(dòng)能力(ADL)5分的人群稱(chēng)為成功老化人群;華而不實(shí)4101例受試者采集血標(biāo)本檢測(cè)IL-6及CRP。結(jié)果顯示入組的所有老人的中位CRP水平為2.3mg/L、IL-6水平2.3ng/L,而成功老化組中中位CRP和IL-6水平分別為2.1mg/L和2.0ng/L(P0.001)[15]。同樣,Cesari等[17]在意大利基安蒂地區(qū)1020例65歲及以上老年人中檢測(cè)了多種血清炎性標(biāo)志物,同樣發(fā)現(xiàn)高血清IL-6、CRP水平與老年人的軀體功能較差顯著相關(guān)。這些炎性標(biāo)志物可用于反映老年人健康狀態(tài)的篩查試驗(yàn)。3炎性衰老與常見(jiàn)老年病關(guān)系炎性衰老被視為一個(gè)決定個(gè)體衰老進(jìn)程速率和壽命的因素,與眾多臨床不良事件密切相關(guān)。臨床上能否用炎性衰老相關(guān)標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)臨床醫(yī)學(xué)問(wèn)題的發(fā)生呢?3.1心腦血管事件3.1.1缺血性卒中缺血性卒中是致殘致死的主要原因,是繼心臟病和癌癥之后,美國(guó)人第三大死因。Huang等[20]總結(jié)針對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)的研究,發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈閉塞后,IL-1、IL-6等細(xì)胞因子表示出上調(diào),通過(guò)促進(jìn)穿過(guò)內(nèi)皮的白細(xì)胞遷移并介導(dǎo)炎性級(jí)聯(lián)導(dǎo)致腦梗死。提示慢性炎異常感覺(jué)和狀態(tài)態(tài)水平也是缺血性卒中事件的預(yù)測(cè)因子。3.1.2心臟事件Kalogeropoulos等[21]在一項(xiàng)納入2610例老年人的隊(duì)列研究(中位隨訪9.4年)中發(fā)現(xiàn),高水平的IL-6和TNF-可預(yù)測(cè)急性心臟事件、卒中以及充血性心力衰竭。結(jié)果顯示IL-6、TNF-及CRP水平升高1倍可分別導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)升高29%、46%及9%。如將這三個(gè)炎性因子同時(shí)納入考量,則心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高層次。Cesari等[22]對(duì)70~79歲老年人平均3.6年的隨訪中發(fā)現(xiàn),IL-6與所有心臟事件均有顯著相關(guān)、TNF-與冠脈事件相關(guān)、而CRP與充血性心力衰竭顯著相關(guān),揣測(cè)血清炎性標(biāo)志物是老年人心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。3.22型糖尿病2型糖尿病的主要病理生理改變是胰島素抵抗和胰島素分泌受損,但這些代謝缺陷的內(nèi)在決定因子卻尚未研究明確,越來(lái)越多的證據(jù)支持炎癥在華而不實(shí)扮演著重要角色。在Pradhan,團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)巢式對(duì)照研究納入27628例基線未患糖尿病的女性,在4年隨訪期間診斷了糖尿病45歲的女性188例。相應(yīng)選擇362例未患糖尿病的女性作為對(duì)照。通過(guò)比照基線IL-6和CRP水平,患糖尿病女性這兩項(xiàng)炎性指標(biāo)的基線水平均顯著高于對(duì)照女性;最高四分位炎性標(biāo)志物水平較最低四分位水平的女性,患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,IL-6和CRP的HR分別是7.5[95%CI(3.7~15.4)]和15.7[95%CI(6.5~37.9)];矯正體質(zhì)量指數(shù)、家族史、吸煙等混雜因素后的HR分別是是2.3[95%CI(0.9~5.6),P=0.07]和4.2[95%CI(1.5~12.0),P=0.001][23];CRP及IL-6水平的升高可能預(yù)示2型糖尿病的進(jìn)展。3.3衰弱癥衰弱是一種重要的老年綜合征。心血管健康研究中納入4735例65歲及以上社區(qū)居民,采用Fried量表評(píng)估,衰弱老人與非衰弱者相比,血清CRP[(5.59.8)mg/L比(2.74.0)mg/L]及凝血因子Ⅷ水平[(137904480)mg/L比(118603460)mg/L]均顯著升高(P0.001);在排除華而不實(shí)心血管疾病及糖尿病患者,并校正年齡、性別及種族因素后,上述差異仍然存在[24]。另一項(xiàng)調(diào)查來(lái)自美國(guó)著名的女性健康與老齡化研究(WHAS),在WHASⅠ中568例65~101歲女性,以及WHASⅠ和Ⅱ的合并隊(duì)列548例70~79歲女性橫斷面研究中,Leng等[25]通過(guò)檢測(cè)研究對(duì)象的WBC計(jì)數(shù)以及IL-6水平并使用衰弱量表評(píng)估衰弱,發(fā)如今WHASⅠ中,WBC計(jì)數(shù)和IL-6在最高三分位數(shù)的老年女性中,衰弱組OR分別為4.25和3.98(均P0.001);在組合形式中,WBC計(jì)數(shù)和IL-6水平均為最高三分位數(shù)女性中,衰弱組OR是9.85,中/高三分位數(shù)者的OR為5.40。上述結(jié)果在合并后WHASⅠ和Ⅱ中得到驗(yàn)證。講明較高的WBC計(jì)數(shù)與IL-6水平與社區(qū)老年女性的衰弱發(fā)病有獨(dú)立關(guān)系,提示慢性炎癥在衰弱中可能起著重要作用。綜上所述,促炎和抗炎網(wǎng)絡(luò)的失平衡是導(dǎo)致炎性反響隨年齡升高的根本原因,持續(xù)性、系統(tǒng)性、無(wú)異常感覺(jué)和狀態(tài)性的慢性炎性反響是炎性衰老的重要特點(diǎn)。近年來(lái)的相關(guān)研究證實(shí)了炎性衰老與多種老年病,包括缺血性卒中、心臟事件、糖尿病及衰弱等有著密切關(guān)系,提示我們要轉(zhuǎn)變生活方式,避免促炎飲食,控制臨床上出現(xiàn)的低度炎性反響。以下為參考文獻(xiàn)[1]張建,華琦.中國(guó)老齡化的特征發(fā)展趨勢(shì)與對(duì)策[J].中國(guó)心血管雜志,2018,15(1):79-80.[2]FRANCESCHIC,BONAFEM,VALENSINS,etal.Inflamm-aging.Anevolutionaryperspectiveonimmunosenescence[J].AnnNYAcadSci,2000,908(1):244-254.[3]FRANCESCHIC.Cellproliferation,celldeathandaging[J].Aging(Milano),1989,1(1):3-15.[4]FRANCESCHIC,MONTID,SANSONIP,etal.Theimmunologyofexceptionalindividuals:thelessonofcentenarians[J].ImmunolToday,1995,16(1):12-16.[5]FRANCESCHIC,COSSARIZZAA.Introduction:thereshapingoftheimmunesystemwithage[J].IntRevImmunol,1995,12(1):1-4.[6]DELAFUENTEM,MIQUELJ.Anupdateoftheoxidation-inflammationtheoryofaging:theinvolvementoftheimmunesysteminoxi-inflamm-aging[J].CurrPharmDes,2018,15(26):3003-3026.[7]FREUNDA,ORJ