腎上腺素受體阻斷藥

(AdrenoceptorBlockingDrugs)學(xué)習(xí)要求掌握：酚妥拉明的藥理作用、臨床應(yīng)用、引起B(yǎng)P下降的處理；β受體阻斷藥的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、禁忌癥。熟悉：拉貝洛爾、哌唑嗪的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)。了解：酚芐明、美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾的特點(diǎn)。腎上腺素受體分類與分布1.α1受體：小動脈與小靜脈血管；尿、腸道平滑肌2.β1受體：心肌3.β2受體：支氣管平滑肌骨骼肌血管冠狀血管平滑肌腎上腺素受體阻斷藥分類α腎上腺素受體阻斷藥β腎上腺素受體阻斷藥α、β腎上腺素受體阻斷藥第一節(jié)α腎上腺素受體阻斷藥1.非選擇性α-R阻斷藥(α1、α2受體阻斷藥)

短效類:酚妥拉明、妥拉唑林

長效類:酚芐明2.選擇性α1-R阻斷藥：哌唑嗪3.選擇性α2-R阻斷藥：育亨賓(工具藥)案例1一嗜鉻細(xì)胞瘤患者，BP250/150mmHg，靜注酚妥拉明治療，因注射過快BP降至65/40mmHg。問題：1、酚妥拉明降低血壓的機(jī)制是什么？2、此時應(yīng)給該患者使用哪種藥物升高血壓？NA?或AD?

1、2受體阻斷藥酚妥拉明（立其丁）口服效果僅為注射給藥的20%一般肌內(nèi)或靜脈注射與受體結(jié)合松弛，作用弱而短暫作用于受體的藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，而且還要內(nèi)在活性。內(nèi)在活性決定藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)大小的性質(zhì)。當(dāng)兩藥內(nèi)在活性相等時,其效價強(qiáng)度取決于親和力的大小

當(dāng)兩藥親和力相等時，其效價強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性的強(qiáng)弱

0≤α≤1原理乙酰膽堿（Ach）：M受體激動劑腸平滑肌收縮。S型累加劑量效應(yīng)曲線（Cumulativedoseresponsecurve,CDRC）。阿托品（Atropine）為M受體拮抗劑腸平滑肌松弛曲線平行右移酚妥拉明（phentolamine）,

妥拉唑林（tolazoline）【藥理作用】

競爭性阻斷α1、α21、擴(kuò)張血管,↓BP：肺動脈壓和外周阻力↓對靜脈和小靜脈作用較強(qiáng)

機(jī)制:

①阻斷α受體②直接舒張血管③組胺樣作用直立性低血壓酚妥拉明（phentolamine）

妥拉唑林（tolazoline）2、興奮心臟：心肌收縮力↑,HR↑,CO↑

機(jī)制:

①BP↓→反射性交感興奮②阻斷突觸前膜α2→NE釋放↑誘發(fā)心律失常3、其他作用：

①擬膽堿作用→胃腸平滑肌興奮妥拉唑林還可增加唾液腺及汗腺分泌②組胺樣作用→胃酸↑、皮膚潮紅;

【藥理作用】誘發(fā)潰瘍病【臨床應(yīng)用】1、外周血管痙攣性疾病如雷諾氏病，也可用于血栓閉塞性脈管炎。2、AD/NE外漏局部組織損傷（皮下浸潤注射）；3、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤診斷、高血壓危象治療、術(shù)前準(zhǔn)備;【臨床應(yīng)用】4、休克:

擴(kuò)血管,CO↑,改善內(nèi)臟組織血流灌注和改善微循環(huán);肺循環(huán)阻力↓,防肺水腫

給藥前要補(bǔ)足血容量目前主張酚妥拉明與去甲腎上腺素合用，以抗休克酚妥拉明-

1+甲腎上腺素

β1、+使收縮力增加，脈壓增大，提高抗休克效果，減少毒性補(bǔ)充：抗休克藥的臨床應(yīng)用

過敏性休克：由于過敏原進(jìn)入機(jī)體，產(chǎn)生過敏反應(yīng)，引起全身小動脈擴(kuò)張，血管容積增加，使有效循環(huán)血量急劇減少而致的周圍循環(huán)衰竭首選腎上腺素，發(fā)揮其興奮心肌，增加心輸出量，收縮小動脈，增加外周阻力，緩解支氣管痙攣?zhàn)饔醚a(bǔ)充：抗休克藥的臨床應(yīng)用心源性休克急性心肌便塞、嚴(yán)重心肌炎或心肌病，以及嚴(yán)重心律失常所孰的心排出量減低、心肌缺血、缺氧、傳導(dǎo)阻滯而產(chǎn)生的循環(huán)衰竭首選間羥胺、多巴胺，增強(qiáng)心肌收縮力，改善傳導(dǎo)，還能增加心、腦、腎血流及收縮非重要器官血管，升高血壓。也可次選異丙腎上腺素，它增強(qiáng)心肌收縮力和改善傳導(dǎo)方面較前二者強(qiáng)，但在增加心、腦、腎血流方面較差，并有擴(kuò)張骨胳肌血管致外周阻力降低，不利血壓的回升，故不及前二藥優(yōu)越。補(bǔ)充：抗休克藥的臨床應(yīng)用感染性休克：

感染引起微循環(huán)機(jī)能障礙所致，早期微血管收縮，晚期微血管擴(kuò)張甚至衰竭。在控制感染、補(bǔ)足血容量和糾正酸中毒的基礎(chǔ)上，使用血管擴(kuò)張藥，以解除血管痙攣，防止毛細(xì)血管內(nèi)血液淤滯及微血栓形式，增加組織灌流量和回心血量。如異丙腎上腺素、多巴胺、酚妥拉明、阿托品等。對于血管收縮藥，僅適用于休克微血管擴(kuò)張期及血容量未補(bǔ)足前的短暫使用，以增加靜脈回流、增加心、腦血流，矯正低血壓，有利于代償功能的發(fā)揮和恢復(fù)，目前將血管收縮藥與血管擴(kuò)張藥聯(lián)合使用，如去甲腎上腺素和酚妥拉明合用，可收到較好的療效。補(bǔ)充：抗休克藥的臨床應(yīng)用神經(jīng)性休克外傷、劇痛、骨折、脊髓麻醉過深等原因引起血管擴(kuò)張，血壓下降所致的休克原則上不可采用大量、持續(xù)性的擬腎上腺素藥作為抗休克治療的常規(guī)手段，但在血壓嚴(yán)重下降而其他糾正休克的有效措施，如血容量等尚未補(bǔ)足或者血容量已基本補(bǔ)足而休克尚未糾正等情況下，主張選用間羥胺、去氧腎上腺素（苯腎上腺素）或去甲腎上腺素適量作為暫時性升壓措施。補(bǔ)充：抗休克藥的臨床應(yīng)用出血性休克大量失血、失水和失血漿，使有效循環(huán)血量驟減所致的循環(huán)衰竭。其主要治療措施是補(bǔ)足血容量和止血。一般不宜應(yīng)用收縮血管藥，僅在血液或血漿代用品未能及時取得，血壓下降有可能導(dǎo)致心跳驟停時，方可考慮暫時應(yīng)用補(bǔ)充：抗休克藥的臨床應(yīng)用腎上腺素除用于過敏性休克外，不宜用于其他類型的休克，原因是A．興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，易引起心律失常B．增加組織耗氧量C．收縮腎腦血管，減少重要器官的血流量D．升高血糖E．抑制心臟【臨床應(yīng)用】5、急性心梗和頑固性心衰:擴(kuò)血管→心臟前、后負(fù)荷↓心排出量6、前列腺增生所致排尿困難:(阻斷前列腺或膀胱底部α受體)7、妥拉唑林還可用于新生兒肺動脈高壓癥?！静涣挤磻?yīng)】1、心血管：低血壓、心率加快，靜注過快可致心律失常、心絞痛。2、胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，誘發(fā)消化性潰瘍。3、胃炎、潰瘍病、冠心病慎用。妥拉唑林（tolazoline）1、阻斷α受體作用較弱，組胺樣和擬膽堿作用較強(qiáng)；2、主用于治療血管痙攣性疾病、NE外漏和新生兒肺動脈高壓癥；3、不良反應(yīng)發(fā)生率較高。酚芐明（phenoxybenzamine)1、非競爭性阻斷α，作用慢、強(qiáng)、久；2、高濃度具有抗5-HT、抗組胺作用；3、主用于外周血管痙攣性疾病、感染性休克、嗜鉻細(xì)胞瘤、良性前列腺增生；4、刺激性大,不宜im或sc,不用于NE外漏。靜脈注射(iv)靜脈滴注(ivgtt)腹腔注射(ip)口服(po)皮下注射(sc)灌胃(ig)霧化吸入(inh)靜脈推注(ivp)立即(st)哌唑嗪(prazosin)選擇性阻斷α1,對突觸前α2幾無作用；降壓時不伴有心率加快；主用于高血壓、心衰、良性前列腺增生主要不良反應(yīng)：首劑現(xiàn)象。為什么哌唑嗪用于治療高血壓而酚妥拉明則不？原因

酚妥拉明是非選擇性α受體阻斷藥，既能阻斷α1受體，又能阻斷α2受體。酚妥拉明具有阻斷血管平滑肌α1受體和直接擴(kuò)張血管的作用，使外周阻力降低，血壓降低。此外酚妥拉明還反射性地興奮交感神經(jīng)引起興奮心臟的，同時由于阻斷神經(jīng)末梢突觸后膜α2受體，從而促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，激動心臟β1受體。興奮心臟，升高血壓，因此只能暫時用于腎上腺素等擬交感胺藥物過量所致的高血壓，而不能長期用于原發(fā)性高血壓的治療。這一點(diǎn)與哌唑嗪不同，哌唑嗪只阻斷α1受體而不阻斷α2受體，因此沒有興奮心臟的作用。烏拉地爾(urapidil)1、外周：阻斷α1、α2受體中樞：激動延腦5-HT1A受體，抑制血管運(yùn)動中樞2、擴(kuò)張血管(V＞A)，BP↓(不影響顱內(nèi)壓)3、應(yīng)用：急性左心衰竭、控制圍手術(shù)期血壓4、不良反應(yīng)少，無首劑現(xiàn)象。案例1：一嗜鉻細(xì)胞瘤患者，BP250/150mmHg，靜注酚妥拉明治療，因注射過快BP降至65/40mmHg。問題：1、酚妥拉明降低血壓的機(jī)制是什么？2、此時應(yīng)給該患者使用哪種藥物升高血壓？能選擇性地與α-R結(jié)合，其本身不激動或較少激動腎上腺素受體，卻能妨礙去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)及擬腎上腺素藥與α-R結(jié)合，從而產(chǎn)生抗腎上腺素的α效應(yīng)。α腎上腺素受體阻斷藥特點(diǎn)α受體阻斷藥a受體阻斷藥具有“腎上腺素升壓作用翻轉(zhuǎn)”的作用α腎上腺素受體阻斷藥特點(diǎn)α腎上腺素受體阻斷藥特點(diǎn)“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)將Adr的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用的現(xiàn)象。這是因?yàn)?R阻斷藥阻斷與血管收縮有關(guān)的-R，但不影響與血管舒張有關(guān)的-R。所以腎上腺素收縮血管的作用被取消，而舒張血管的作用充分地顯現(xiàn)出來，導(dǎo)致BP↓。對NA只能減弱或取消其升壓反應(yīng)而無翻轉(zhuǎn)作用。對ISO的降壓作用無影響。

第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥1、根據(jù)對受體的選擇性:

①β1、β2受體阻斷藥：普萘洛爾(proprannol)②β1受體阻斷藥：美托洛爾(metoprolol）③α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾（labetolol）2、根據(jù)內(nèi)在擬交感活性：有內(nèi)在擬交感活性：吲哚洛爾、醋丁洛爾無內(nèi)在擬交感活性：普萘洛爾(propranolol)等內(nèi)在擬交感活性概念有些β受體阻斷藥與β受體結(jié)合后除能阻斷受體外，對受體具有部分激動作用，稱內(nèi)在擬交感活性。內(nèi)在擬交感活性弱的β受體阻斷藥，其擬交感作用一般被其阻斷作用所掩蓋。當(dāng)內(nèi)在擬交感遞質(zhì)被耗竭后，則對受體無興奮作用。此時再用此類β受體阻斷藥，其阻斷作用無法發(fā)揮，擬交感作用充分表現(xiàn)出來，引起心臟興奮和支氣管舒張等。案例2：甲亢患者口服普萘洛爾和他巴唑后，發(fā)生急性支氣管哮喘。問題：1、該患者發(fā)生支氣管哮喘的原因是什么？2、普萘洛爾有哪些適應(yīng)癥和禁忌癥？【藥理作用】

1、β受體阻斷作用:

（1）心血管系統(tǒng)：

心臟：對心臟的作用是β受體阻斷藥最主要的作用。心肌收縮力↓，心率↓，心輸出量↓，傳導(dǎo)↓，心肌耗氧量↓

血管：阻斷血管上β2受體（較弱），加上心臟功能被抑制，可反射性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮，外周阻力↑，冠狀動脈、肝、腎、骨骼肌等組織器官血流量減少。

血壓：常人血壓沒有影響，而對高血壓患者具有降低血壓作用，應(yīng)用于治療高血壓。(-)β2

支氣管收縮，氣道阻力增加。(2)支氣管平滑肌

(-)抑制脂肪分解(β3)；

(-)β2、(-)α拮抗Ad的升高血糖作用，延緩用胰島素后血糖的回復(fù)抑制T4轉(zhuǎn)化成T3有效控制甲亢癥狀對抗甲亢病人對兒茶酚胺的敏感性增高。(3)代謝

誘發(fā)或加重哮喘急性發(fā)作（4）腎素釋放減少

阻斷腎小球旁細(xì)胞的β1受體而抑制腎素的釋放。這可能是其降壓的作用之一普萘洛爾為最強(qiáng)【藥理作用】

2、內(nèi)在擬交感活性：吲哚洛爾,醋丁洛爾在阻斷β同時，對β有部分激動作用，使阻斷β效應(yīng)減弱。

3、膜穩(wěn)定作用：普萘洛爾，醋丁洛爾高濃度(幾十倍)時產(chǎn)生，與治療作用無關(guān)。4、其他：抗血小板聚集，眼內(nèi)壓↓(噻嗎洛爾)受體阻斷藥的藥理學(xué)特征比較藥物

受體選擇性

內(nèi)在擬交感活性

首過消除(％)生物利用度(％)t1/2(h)普萘洛爾

1，2060~70303~4

阿普洛爾

1，2

++

90102~5氧烯洛爾

1，2

++40~70

24~602~3

吲哚洛爾

1，2

++10~20903~4

美托洛爾

1

025~6040~753~4

醋丁洛爾

1

+30

20~602~4拉貝洛爾

1，2，1+6020~404~6【臨床應(yīng)用】1、抗高血壓：機(jī)制2、抗心律失常：對運(yùn)動、緊張、激動所致的過速型心律失常療效好；3、抗心絞痛和心肌梗死：可使心絞痛發(fā)作減少，降低病死率改善心肌供氧和需氧關(guān)系竇房結(jié)節(jié)律，傳導(dǎo)，房室結(jié)不應(yīng)期【臨床應(yīng)用】4、抗充血性心力衰竭(擴(kuò)張型心肌病心衰)；5、抗甲亢；6、其他：嗜鉻細(xì)胞瘤、肥厚型心肌病、偏頭痛、肝硬化上消化道出血；青光眼(噻嗎洛爾、美替洛爾、左布諾洛爾)?？菇桓蠳，降低心率β受體阻斷藥的降壓機(jī)制：①阻斷心臟的β1受體→CO↓②阻斷前膜的β2受體→NE↓③阻斷中樞的β受體→交感張力↓④阻斷腎臟的β1受體→腎素分泌↓【AdverseReaction】1、心血管反應(yīng):心臟抑制，BP↓，外周血管痙攣2、誘發(fā)或加重哮喘：阻斷β2受體所致。3、反跳現(xiàn)象：與β-受體上調(diào)有關(guān)。

長期用藥可使β受體數(shù)目增多，產(chǎn)生敏感性升高突然停藥后，病人可突然出現(xiàn)很強(qiáng)的擬交感反應(yīng)，表現(xiàn)易激動、出汗、血壓上升，嚴(yán)重心律失常或心絞痛等。應(yīng)逐漸停藥【AdverseReaction】4、掩蓋糖尿病人低血糖癥狀，低血糖反應(yīng)恢復(fù)減慢5、眼-皮膚粘膜綜合征:主要表現(xiàn)為廣泛多形皮疹、口、眼、皮膚粘膜病變及全身中毒癥狀等。6、其他：疲勞、抑郁、胃腸反應(yīng)、過敏、影響血脂?！維tevous-Jonson綜合征】即皮膚-粘膜-眼綜合征，屬于多形滲出性紅斑綜合征中較嚴(yán)重的一個類型。主要表現(xiàn)為廣泛多形皮疹、口眼粘膜病變及全身中毒癥狀等。主要與過敏、感染有關(guān)，偶而的因素也可為疫苗、內(nèi)分泌失調(diào)、腫瘤。長期應(yīng)用某些β受體阻斷藥產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)?！維tevous-Jonson綜合征】【CONTRAINDICATION】1、竇性心動過緩2、房室傳導(dǎo)阻滯3、支氣管哮喘4、嚴(yán)重的心功能不全一、非選擇性β受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol）納多洛爾（nadolol）吲哚洛爾（pindolol）噻嗎洛爾（timolol）【體內(nèi)過程】口服吸收90％，但生物利用度僅30％首關(guān)消除60～70％，血藥濃度個體差異大(與肝藥酶有關(guān))，90%與血漿蛋白結(jié)合臨床用藥應(yīng)從小劑量開始。普萘洛爾(propranolol)作用：1.典型β受體阻斷藥，對β1·β2-R無選擇性，作用較強(qiáng)。心率↓，心肌收縮力↓，排出量↓，心肌耗O2↓,冠脈血流↓，BP↓，支氣管平滑肌收縮2.具有膜穩(wěn)定作用，無內(nèi)在擬交感活性。[藥理作用及臨床應(yīng)用]應(yīng)用：1.心律失常3.高血壓4.甲狀腺功能亢進(jìn)2.心絞痛噻嗎洛爾timolol(噻嗎心安)

特點(diǎn):1.為最強(qiáng)的β受體阻斷藥;2.無內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用;3.減少房水的生成，0.1~0.5%溶液的療效同毛果蕓香堿，但無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣等反應(yīng)。

無內(nèi)在擬交感活性的非選擇性β-R