羅國安luoga@清華大學(xué)中藥(zhōngyào)現(xiàn)代化研究中心中藥注射劑質(zhì)量(zhìliàng)評價和質(zhì)量(zhìliàng)控制第一頁，共47頁。中藥(zhōngyào)注射劑的發(fā)展現(xiàn)狀中藥注射劑是中藥各品種中起效最快、療效明顯，符合中醫(yī)藥理論，具有自主創(chuàng)新特色的中藥現(xiàn)代制劑之一中藥注射劑具有長期臨床實(shí)踐，對存在(cúnzài)的具體問題應(yīng)進(jìn)行實(shí)事求是的全面分析中藥注射劑行業(yè)應(yīng)注重提高科技含量，實(shí)現(xiàn)保護(hù)先進(jìn)，促進(jìn)中藥行業(yè)健康發(fā)展第二頁，共47頁。中藥(zhōngyào)注射液現(xiàn)狀生產(chǎn)生產(chǎn)廠家多：目前已有300多家企業(yè)產(chǎn)品種類多：國家已發(fā)數(shù)千個批文工藝工藝欠合理：老工藝、設(shè)備更新慢質(zhì)量不穩(wěn)定：成分不明晰科研機(jī)理不明確：按原方作用使用研究待提高：須系統(tǒng)生物學(xué)研究第三頁，共47頁。來源天然作用靶點(diǎn)多不良反應(yīng)發(fā)生率低生物利用度高療效確切中藥(zhōngyào)注射液的優(yōu)勢第四頁，共47頁。藥物(yàowù)不良反應(yīng)藥物(yàowù)不良反應(yīng)系指正常劑量的藥物(yàowù)用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。

藥品不良反應(yīng)是藥品本身的一種屬性。中藥(zhōngyào)注射劑發(fā)生藥品不良反應(yīng)是不可避免的，任何藥物都有不良反應(yīng)，這是中藥(zhōngyào)或西藥都存在的現(xiàn)象。第五頁，共47頁。中藥(zhōngyào)不良反應(yīng)不良反應(yīng)分類：副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)效應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)“三致”（致癌、致畸、致突變(tūbiàn)）作用。根據(jù)北京市藥品不良反應(yīng)發(fā)生(fāshēng)情況的統(tǒng)計：2007年，在上報的所有藥品不良反應(yīng)中，化學(xué)藥品占86.7%，中成藥占11.9%，生物制藥占1.4%。2008年，在藥品不良反應(yīng)統(tǒng)計中，化學(xué)藥品占86.1%，中成藥占13.2%，生物制藥占0.74%。從數(shù)據(jù)上看，中成藥發(fā)生(fāshēng)不良反應(yīng)的比例遠(yuǎn)低于化學(xué)藥品；作為中成藥一部分的中藥注射劑的不良反應(yīng)的比例，更是低于化學(xué)藥品。第六頁，共47頁。中藥(zhōngyào)注射液不良反應(yīng)據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心統(tǒng)計，在收到的藥品不良反應(yīng)病例報告中，中藥注射劑的不良反應(yīng)／事件病例報告占中藥不良反應(yīng)病例報告的72.64%，其中(qízhōng)嚴(yán)重不良反應(yīng)／事件報告占中藥嚴(yán)重病例報告的76.57%。注射劑其他(qítā)劑型嚴(yán)重不良反應(yīng)其他中藥不良反應(yīng)統(tǒng)計第七頁，共47頁。中藥(zhōngyào)注射液不良反應(yīng)原因探析中藥(zhōngyào)注射液不良反應(yīng)原因藥物固有屬性特異性體質(zhì)臨床用藥不當(dāng)臨床醫(yī)生亂用臨床醫(yī)生濫用中—西藥聯(lián)用第八頁，共47頁。臨床用藥(yònɡyào)不當(dāng)中藥注射劑是在中醫(yī)理論指導(dǎo)(zhǐdǎo)下研發(fā)的產(chǎn)品，在一定程度上保留了中藥的特性，臨床需要按照中醫(yī)辨治規(guī)律才能獲得較好效果。中藥注射劑使用情況調(diào)查表明，臨床80%以上的中成藥由不具備中醫(yī)系統(tǒng)理論知識的醫(yī)生開出。不問輕重虛實(shí)，不問寒熱溫涼，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用復(fù)方丹參注射劑”，此類現(xiàn)象很常見。第九頁，共47頁。中—西藥(xīyào)聯(lián)用中藥(zhōngyào)自身有其嚴(yán)格的配伍禁忌，這對中藥(zhōngyào)注射液也有指導(dǎo)意義，如清開靈注射液，目前已確認(rèn)不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用。河南一名患者在使用了清開靈注射液后死亡。看了患者的用藥情況才發(fā)現(xiàn)問題，患者自感感冒后在兩個半小時之內(nèi)，通過打點(diǎn)滴，醫(yī)生對其使用了包括清開靈、頭孢、病毒靈、胰島素等十幾種藥物，是聯(lián)合用藥不當(dāng)導(dǎo)致死亡。較為諷刺的是，該患者為醫(yī)院的副院長，處方還是自己開的。第十頁，共47頁。中—西藥(xīyào)聯(lián)用雙黃連注射液與復(fù)方葡萄糖注射液聯(lián)合用藥后，使雙黃連中的黃芩苷、連翹苷含量明顯降低雙黃連注射液與諾氟沙星、乳酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、硫酸丁胺卡那霉素注射液配伍后有沉淀產(chǎn)生雙黃連注射液與硫酸妥布霉素、硫酸慶大霉素混合后立即渾濁，產(chǎn)生白色沉淀。2009年在青海出現(xiàn)的雙黃連注射液致死事件，患者只是得了感冒，醫(yī)院先是(xiān.shi)對其使用了頭孢、林可霉素等多種抗生素，最后使用雙黃連注射液，導(dǎo)致病人死亡。第十一頁，共47頁。中藥注射液研究(yánjiū)現(xiàn)狀研究(yánjiū)現(xiàn)狀基礎(chǔ)(jīchǔ)研究不充分輔料研究欠缺成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究不完善生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控滯后國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)不健全制備工藝的合理性有待考察第十二頁，共47頁。相應(yīng)(xiāngyīng)對策原料基礎(chǔ)研究：1.固定藥材的基原(jīyuán)、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等2.中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、炮制方法、炮制條件相對固定3.建立可控性強(qiáng)的原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)輔料研究：1.固定輔料種類、用量2.固定生產(chǎn)(shēngchǎn)企業(yè)3.制定合理的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)4.研究輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)毒副作用第十三頁，共47頁。相應(yīng)(xiāngyīng)對策成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：1.建立中藥注射液指紋圖譜2.建立原料-中間體指紋圖譜3.進(jìn)行成分分析及其定量方法(fāngfǎ)4.建立合理的檢測項(xiàng)目5.建立與安全性相關(guān)成份的含量測定方法(fāngfǎ)第十四頁，共47頁。相應(yīng)(xiāngyīng)對策制備工藝：1.考察工藝規(guī)程的合理性2.嚴(yán)格按照工藝規(guī)程及質(zhì)控要求生產(chǎn)3.工藝中所用輔料應(yīng)固定來源4.設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)控制過程污染情況5.規(guī)定除熱原的方法與條件6.明確(míngquè)除大分子雜質(zhì)的方法和條件7.嚴(yán)格執(zhí)行GMP8.完善滅菌工藝第十五頁，共47頁。相應(yīng)(xiāngyīng)對策生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控：目前中藥(zhōngyào)注射液生產(chǎn)過程缺乏監(jiān)控，對于出現(xiàn)問題的成品批次只能采取溯源追查的方法，這既影響了生產(chǎn)的進(jìn)度，也加大了尋求原因的難度。過程分析技術(shù)（PAT）是使用一系列的工具，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過程的可靠性，提高工作效率。建議中藥(zhōngyào)注射液生產(chǎn)廠家采用PAT技術(shù)。第十六頁，共47頁。相應(yīng)(xiāngyīng)對策健全國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：1.制定完備完善的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)2.規(guī)范中藥品種質(zhì)量2.加強(qiáng)物質(zhì)基礎(chǔ)研究3.規(guī)范原輔料市場管理4.加強(qiáng)臨床醫(yī)生培訓(xùn)5.注重相應(yīng)(xiāngyīng)科普知識宣傳第十七頁，共47頁。實(shí)施現(xiàn)代中藥質(zhì)控體系打造“放心(fàngxīn)”中藥品牌具有自主知識產(chǎn)權(quán)的現(xiàn)代中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化體系全程化控制全面性控制智能化控制藥材最優(yōu)化調(diào)配中間品過程監(jiān)控終產(chǎn)品全面檢測整體指紋圖譜重金屬農(nóng)藥殘留其它檢查指標(biāo)多指標(biāo)成分定量“質(zhì)量參數(shù)”控制自動化實(shí)時控制網(wǎng)絡(luò)化遠(yuǎn)程控制近紅外在線檢測指導(dǎo)和監(jiān)控中藥生產(chǎn)全過程提高中藥質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性第十八頁，共47頁。從離線指紋圖譜(túpǔ)發(fā)展到

在線質(zhì)量分析和控制技術(shù)中藥(zhōngyào)現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系藥材(yàocái)飲片提取物制劑（成品）指紋圖譜與多指標(biāo)成分定量GAP數(shù)據(jù)庫GMP數(shù)據(jù)庫GLP數(shù)據(jù)庫GCP數(shù)據(jù)庫中間體在線質(zhì)量分析技術(shù)+第十九頁，共47頁。如何(rúhé)避免盲人摸象的錯誤

像根繩子(shéngzi)!像條蛇!像把扇子(shànzi)!像棵樹!將局部誤認(rèn)為整體第二十頁，共47頁。以指紋圖譜(túpǔ)＋多指標(biāo)成分定量為核心的中藥質(zhì)控體系多指標(biāo)成分(chéngfèn)定量有效(yǒuxiào)化合物群

中藥現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的核心技術(shù)中藥復(fù)雜系統(tǒng)宏觀整體特征微觀具體特征中藥指紋圖譜+第二十一頁，共47頁。羅國安等.中藥指紋圖譜:質(zhì)量評價,質(zhì)量控制與藥物研發(fā)(yánfā).北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2009年10月,1010K字第二十二頁，共47頁。中藥指紋(zhǐwén)圖譜的發(fā)展(1)中藥(zhōngyào)色譜圖中藥(zhōngyào)化學(xué)指紋圖譜中藥功能指紋圖譜化學(xué)信息鑒別和提取化學(xué)信息和藥理藥效信息相結(jié)合儀器分析(HPLC)第二十三頁，共47頁。中藥指紋圖譜(túpǔ)的發(fā)展(2)指紋圖譜+多指標(biāo)成分(chéngfèn)定量半定性(dìngxìng)指紋圖譜

半定量指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)品準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品HPLC/DAD/MS/MSCE/DAD/MS/MS…….多指標(biāo)成分定量多波長定量相對響應(yīng)因子……第二十四頁，共47頁。HPLC，HPLC×HPLC，HPLC×UPLC對比(duìbǐ)方法分析時間峰容量(nc)n/t(nc/min)檢測峰數(shù)量數(shù)據(jù)處理方法HPLC-TOFMS601202401D-plotHPLC×HPLC-UV111011341543D-plotUPLC-PDA59018741D-plotHPLC×UPLC-TOFMS250110041163D-plot3984D-plotMrakerLynx第二十五頁，共47頁。多維分析技術(shù)(jìshù)藥理藥效(yàoxiào)研究信息處理中藥功能指紋(zhǐwén)圖譜研究路線質(zhì)量評價新藥研發(fā)質(zhì)量控制圖譜獲取方法驗(yàn)證應(yīng)用中藥功能指紋圖譜特征提取第二十六頁，共47頁。中藥色譜指紋圖譜相似度評價(píngjià)系統(tǒng)中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)(xìtǒng)(VisionAandVisionB)由8家單位合作開發(fā)，由國家藥典委員會頒布第二十七頁，共47頁。相似(xiānɡsì)度評價軟件的更新(vision2.0)國家(guójiā)藥典委員會頒布第二十八頁，共47頁。2002年由清華大學(xué)(qīnɡhuádàxué)與第二軍醫(yī)大學(xué)合作開發(fā)中藥指紋圖譜工作站不僅可以用于相似度評價，而且可以用于中藥指紋圖譜分類、識別(shíbié)、鑒定中藥指紋(zhǐwén)圖譜工作站第二十九頁，共47頁。主成分(chéngfèn)融合I.環(huán)烯醚萜類(240nm):peak1,2,4,8;II.有機(jī)酸類(330nm):peak7;III.色素(sèsù)類(440nm):peak14,16,18,19.定量化學(xué)成分1、京尼平酸；2、異梔子苷；4、京尼平龍膽二糖苷7、綠原酸；8、梔子苷；14、藏紅花素1；16、藏紅花素2；18、藏紅花素3；19、藏紅花酸240nm330nm440nm梔子多波長(bōcháng)指紋圖譜與多指標(biāo)成分定量I.環(huán)烯醚萜類:

II.綠原酸類

III.色素類

LuoGAetal.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2006,40(4):889-895第三十頁，共47頁。避免盲人摸象(mángrénmōxiàng)的錯誤色素(sèsù)類(440nm)環(huán)烯醚萜類(240nm)

綠原酸類(330nm)整體指紋(zhǐwén)圖譜研究integrate!!!第三十一頁，共47頁。指紋圖譜(túpǔ)體系應(yīng)用于中藥制劑生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制藥物制劑的穩(wěn)定(wěndìng)均一生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性控制(kòngzhì)指導(dǎo)生產(chǎn)工藝條件優(yōu)化干燥提取制劑儲存濃縮指紋圖譜、指標(biāo)控制藥物原料的穩(wěn)定、均一生產(chǎn)過程的穩(wěn)定可控第三十二頁，共47頁。中藥生產(chǎn)過程智能控制的理念(lǐniàn)提出中藥指紋圖譜近紅外光譜關(guān)聯(lián)建模：智能計算算法智能控制自動控制控制方法：智能控制算法基于過程參數(shù)(溫度、壓力、流量、時間)的控制基于中藥內(nèi)在質(zhì)量(成分含量、相似度、純度)效益最優(yōu)的控制質(zhì)控模式：擬人智能的控制智能的三重(sānzhònɡ)含義基于(jīyú)中藥內(nèi)在質(zhì)量、效益最優(yōu)的控制現(xiàn)代中藥生產(chǎn)過程(GMP)執(zhí)行器NIR光譜儀傳感器工控機(jī)PLC生產(chǎn)過程控制自動控制智能控制第三十三頁，共47頁。中藥生產(chǎn)過程(guòchéng)智能控制系統(tǒng)

的基本理念一個系統(tǒng)中藥生產(chǎn)過程智能控制系統(tǒng)二個結(jié)合將中藥HPLC指紋圖譜多指標(biāo)成分定量與近紅外光譜(guāngpǔ)在線檢測結(jié)合在線質(zhì)量分析與智能控制結(jié)合三個關(guān)鍵NIR/HPLC關(guān)聯(lián)模型自動控制智能控制四個效果消除廢品，保證品質(zhì)提高得率，節(jié)省(jiéshěng)資源降低能耗，節(jié)約能源減少污染，保護(hù)環(huán)境第三十四頁，共47頁。清開靈注射液綜合質(zhì)量評價體系

的建立(jiànlì)及應(yīng)用清開靈注射液指紋圖譜質(zhì)量控制體系清開靈多指標(biāo)成分定量質(zhì)量控制體系清開靈注射液生產(chǎn)工藝控制體系薄層鑒別、總氮量、總固體量、灼燒殘渣(cánzhā)等其他定性定量評價體系第三十五頁，共47頁。黃芩梔子膽酸金銀花板藍(lán)根水牛角珍珠母整合中藥復(fù)方多途徑多靶點(diǎn)的治療理念印證對物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供研究思路清開靈全方及單味藥的指紋圖譜，以及各有效部分配伍，各藥對有效部分配伍樣品的指紋圖譜化學(xué)物質(zhì)指紋譜庫功能指紋圖譜庫化學(xué)物質(zhì)指紋性與藥效結(jié)合復(fù)方整體特征的闡釋方劑配伍指紋譜庫清開靈注射液指紋(zhǐwén)圖譜研究第三十六頁，共47頁。藥材、藥對、藥隊、中藥方劑(fāngjì)、組分中藥無機(jī)(wújī)離子有機(jī)(yǒujī)小分子生物大分子ICP/MS揮發(fā)性組分非極性組分中極性組分強(qiáng)極性組分HPLC,GC/MS,HPLC/DAD/MS/MSCEESI/MS多維多息指紋圖譜庫多層次中藥指紋圖譜跟蹤配伍過程的化學(xué)信息第三十七頁，共47頁。清開靈注射液相關(guān)(xiāngguān)研究以注射液安全性再評價為要求，我們進(jìn)行了某廠家清開靈注射液的相關(guān)研究(yánjiū)主要研究(yánjiū)了其藥學(xué)研究(yánjiū)要求申報內(nèi)容：1）原料2）成品3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4）生產(chǎn)工藝

同時開展注射液全方位的研究(yánjiū)，如系統(tǒng)生物學(xué)（代謝、基因、蛋白質(zhì)組學(xué)）等研究(yánjiū)第三十八頁，共47頁。原藥材-中間體-成品(chéngpǐn)

相關(guān)性分析第三十九頁，共47頁。成分(chéngfèn)含量分析分析(fēnxī)方法：HPLC-DADUV-VisAAS/ICP-MS氨基酸分析(fēnxī)第四十頁，共47頁。生產(chǎn)過程(guòchéng)分析1.現(xiàn)行工藝2.工藝控制點(diǎn)設(shè)計3.全程采樣分析(fēnxī)4.合理化改造工藝第四十一頁，共47頁。中藥生產(chǎn)過程(guòchéng)智能控制系統(tǒng)

簡介過程(guòchéng)分析技術(shù)(PAT)是使用一系列的工具，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過程(guòchéng)的可靠性，提高工作效率。FDA工業(yè)指南中，將PAT定義為一種可以通過測定關(guān)鍵性的過程(guòchéng)參數(shù)和質(zhì)量指標(biāo)來設(shè)計、分析、控制藥品生產(chǎn)過程(guòchéng)的機(jī)理和手段。目前最常用的PAT技術(shù)是NIR，現(xiàn)代近紅外光譜（NIR）分析技術(shù)是近年來分析化學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展的高新分析技術(shù)，