水系統(tǒng)驗證主題主題內(nèi)容國內(nèi)外有關(guān)法規(guī)和指南水系統(tǒng)的要點驗證內(nèi)容法規(guī)和指南(SFDA)GoodManufacturingPractice,revisedin1998

(SFDA)1998年版GMPEuropeanCommission.TheRulesGoverningMedicinalProductintheEuropeanUnion,Vol.IV,GoodManufacturingPractices.Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse.

歐盟藥品法規(guī)第4卷GMP（人用和獸用藥品）Annex1totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice,ManufactureOfSterileMedicinalProducts.2008Edition.

歐盟GMP的附錄1-無菌藥品的生產(chǎn)，2008版Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice“ValidationandQualification”

歐盟GMP的附錄15-驗證和確認(rèn)法規(guī)和指南(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part210,CurrentGoodManufacturingPracticeinManufacturing,Processing,Packing,orHoldingofDrugs;General.

(FDA)聯(lián)邦法規(guī)第21篇第210部分，有關(guān)藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的CGMP總則(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part211,CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals.

(FDA)聯(lián)邦法規(guī)第21篇第211部分，成品藥的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part11,ElectronicRecords;ElectronicSignature.

(FDA）聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分，電子記錄和電子簽名(FDA)GuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,September2004

(FDA）無菌工藝的無菌藥品生產(chǎn)的指南，2004年9月(FDA)GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems,July1993

(FDA)高純水系統(tǒng)的檢查指南，1993年7月法規(guī)和指南ISPEPharmaceuticalEngineeringGuides:ISPE制藥工程指南：Volume1:BulkPharmaceuticalChemicalFacilities

卷一：化學(xué)原料藥廠房Volume2:OralSolidDosageForms

卷二：口服固體制劑Volume3:SterileManufacturingFacilities

卷三：無菌生產(chǎn)廠房Volume4:WaterandSteamSystem

卷四：水和蒸汽系統(tǒng)Volume5:CommissioningandQualification

卷五：調(diào)試和確認(rèn)Volume6:Biopharmaceutics

卷六：生物制藥水系統(tǒng)的要點法規(guī)要求以美國cGMP(21CFRPart210-211)為例211.63Equipmentusedinthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproductshallbeofappropriatedesign,adequatesize,andsuitablylocatedtofacilitateoperationsforitsintendeduseandforitscleaningandmaintenance.211.634(a)Equipmentshallbeconstructedsothatsurfacesthatcontactcomponents,in-processmaterials,ordrugproductsshallnotbereactive,additive,orabsorptivesoastoalterthesafety,identity,strength,quality,orpurityofthedrugproductbeyondtheofficialorotherestablishedrequirements.水系統(tǒng)的要點設(shè)計施工調(diào)試驗證URS設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)施工文件變更控制設(shè)計文件控制調(diào)試報告URS竣工資料URS驗證報告驗證方案全過程管理幾個關(guān)鍵詞316L不銹鋼拋光焊接3D/6D冷/熱循環(huán)流速TOC電導(dǎo)率水系統(tǒng)FDA,歐盟GMP,中國GMP都沒有指明具體的材料，只有WHO指明如果用不銹鋼至少為316L.

另外ISPE,PDA等協(xié)會亦推薦為316L.

密封圈：PTEF,EPDM(三元乙丙橡膠)等材料拋光WHO要求不大于0.8μm(Ra),機(jī)械拋光+（電拋光）

ISPE：0.4-1.0μm(Ra),機(jī)械拋光+（電拋光）一般為0.8μm(Ra),拋光拋光Polishing焊接Welding軌跡氬弧焊文件要求：焊接者資質(zhì)、焊接參數(shù)、焊樣、焊接點日志、一定比例焊接點的視覺檢查（如內(nèi)窺鏡檢查）焊接3D/6D6D為支管閥門中心到主管中心的距離小于支管直徑的6倍3D為支管閥門中心到主管表面的距離小于支管直徑的3倍D6D3D冷熱循環(huán)ISPE有3種循環(huán)模式，熱循環(huán)（65-80℃),冷循環(huán)(4-10℃),環(huán)境溫度循環(huán)注射用水建議為75-85℃,如果太高，可能影響水泵的運作（氣穴或沸騰），另外超過87℃，系統(tǒng)將更容易產(chǎn)生”rouge”（紅鐵銹）。（去除Rouge:次硫酸鈉，檸檬酸，或磷酸）FDA高純水指南中要求“65-80℃”WHOGMP建議:”70-80℃”微生物快速生長的溫度范圍：15-55℃流速循環(huán)回水流速ISPE:>3feet/s(0.914m/s)

orReynoldsnumbers>2100一般建議1.5m/sTOC0.5mg/L(500ppm)電導(dǎo)率純化水:

中國GMP實施指南:2μS/cm

美國:1.1μS/cmat20℃

歐洲:4.3μS/cmat20℃注射用水:

美國:1.1μS/cmat20℃

歐洲:1.1μS/cmat20℃

水系統(tǒng)Watersystem另外的幾個關(guān)鍵詞呼吸過濾器鈍化可排性消毒方式熱交換器呼吸器疏水性材料(PTEF),濾芯0.2μm呼吸器電加熱夾套有效防止生產(chǎn)中可能在濾芯表面產(chǎn)生的冷凝水，保證濾芯的干燥通暢呼吸器在線完整性測試呼吸器SIP鈍化鈍化液（ISPE建議）：

1)硝酸溶液(HNO3)（強(qiáng)氧化性，鈍化酸）

2）檸檬酸(Citricacid)+檸檬酸銨(Ammoniumcitrate)溶液（清洗酸，非鈍化，常加螯合劑）

3）磷酸溶液(Phosphoricacid)（弱氧化性，非鈍化酸）鉻氧化膜(Chromiumoxidefilm)厚度范圍0.5-5.0nm,平均2.0-3.0nm

可排放性水平管路斜度：0.5-1%消毒方式消毒方式熱水消毒，蒸汽消毒，臭氧（0.1-0.2mg/L)，其它化學(xué)方式CFU/mlEU/mlTimeAcceptancelimitEU/mlAcceptancelimitCFU/mlHeatSanitization

加熱滅菌Bacteria

細(xì)菌Endotoxin

內(nèi)毒素HeatSanitization

加熱滅菌熱交換器雙板、雙管板、雙管式GasketedPHE(Inspectabledouble-wall)

雙板式Shell&tube(doubletubesheet)

雙管板式Tube-in-Tube

套管式水系統(tǒng)Watersystem控制系統(tǒng)電導(dǎo)率TOC流速溫度壓力液位水系統(tǒng)Watersystem驗證要點

URS->Design->DQ->FAT->SAT->IQ->OQ->PQ水系統(tǒng)的驗證V模型水系統(tǒng)WatersystemDQ設(shè)計文件確認(rèn)系統(tǒng)基本生產(chǎn)參數(shù)的確認(rèn)主要組件的確認(rèn)（生產(chǎn)能力、材料、拋光等）關(guān)鍵儀表的確認(rèn)（量程、精度等）施工程序的確認(rèn)（焊接、坡度、死角、壓力測試、鈍化等）系統(tǒng)功能的確認(rèn)（主要的報警聯(lián)鎖功能、消毒/滅菌方式等）偏差報告…設(shè)計文件需要有以下文件：設(shè)計說明計算書系統(tǒng)流程圖（P&ID)管道平面布置圖設(shè)備清單儀表清單…IQ文件確認(rèn)P&ID和布局圖的檢查組件的檢查儀表和儀表校準(zhǔn)的檢查材料和表面拋光的檢查組件結(jié)構(gòu)的檢查死角的確認(rèn)焊接文件排放能力的確認(rèn)水壓測試的確認(rèn)脫脂鈍化的確認(rèn)公用設(shè)施的確認(rèn)控制系統(tǒng)硬件組件的檢查控制系統(tǒng)軟件配置的檢查偏差報告…水系統(tǒng)WatersystemOQ驗證儀器校準(zhǔn)的確認(rèn)人機(jī)界面的確認(rèn)運行程序的確認(rèn)報警和聯(lián)鎖檢查生產(chǎn)參數(shù)的確認(rèn)峰流量的確認(rèn)系統(tǒng)消毒/滅菌的確認(rèn)偏差報告…水系統(tǒng)WatersystemPQ第1階段：2-4周每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進(jìn)行2～4周運行參數(shù)的確認(rèn)系統(tǒng)清潔和消毒程序