關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論王曦教授

絕經(jīng)后乳腺癌的

輔助內(nèi)分泌治療策略曾經(jīng)的金標(biāo)準(zhǔn)——TAMReprintedfromTheLancet,vol351,EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup,1451,1998,

withpermissionfromElsevierScience.年100無復(fù)發(fā)百分比（%）90806040200510+0淋巴結(jié)陰性：14.9%SD1.4:2P<0.00001淋巴結(jié)陽性：15.2%SD2.5:2P<0.00001Node-veNode+ve87.479.274.975.664.359.758.344.570503010絕對復(fù)發(fā)降低他莫昔芬(~5y)安慰劑安慰劑他莫昔芬(~5y)復(fù)發(fā)作為首發(fā)事件ATAC——研究設(shè)計他莫昔芬

(n=3,116)阿那曲唑

(n=3,125)5年由于與他莫昔芬治療組相比缺乏療效或耐受性方面的獲益，初始分析后中斷84%HR陽性61%淋巴結(jié)陰性1996年7月–2000年3月招募中位隨訪68個月（2004年3月31日數(shù)據(jù)截止）8%的患者仍繼續(xù)接受試驗治療手術(shù)+/-RT+/-化療

(20%)ATAC——100個月結(jié)果2.0阿那曲唑組更好DFS0.81.001.2TTR他莫昔芬組更好風(fēng)險比(ANA:TAM)和95%CI至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時間OS對側(cè)乳腺癌所有患者HR+患者0.90(P=0.025)

0.85(P=0.003)0.81(P=0.0004)

0.76(P=0.0001)0.86(P=0.022)

0.84(P=0.022)1.00(P=0.99)

0.97(P=0.7)0.68(P=0.020)

0.60(P=0.004)TEAM——實驗設(shè)計最初，TEAM試驗是比較5年TAM與5年EXE（5800+患者）由于IES研究的結(jié)果，TEAM試驗修改為比較5年EXE與2.5-3年TAM治療后交叉換藥至（序貫）EXE治療共5年另外共計~4000pts聯(lián)合主要終點：2.75年時的DFS和5年時的DFS025依西美坦他莫昔芬依西美坦N=9775年隨機化分組UpdateofJonesetal.SABCS2008,Abstract15.134IES陽性結(jié)果BIG1-98——研究設(shè)計ABABCDLetrozoleN=91N=917N=1,548N=1,546N=1,548N=1,5400N=1,828Enrolled1998-2000N=6,182Enrolled1999-2003N=8,0102-ArmOption4-ArmOptionTamoxifenLetrozole2YEARSStratify-Institution-PriorCTTamoxifenTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenRANDOMIZESURGERY5單藥弗?。▉砬颍┲委煂Ρ葐嗡幩鞣抑委熓欠衲軌颢@得更多的益處？(PCA,MAA)

——弗?。▉砬颍┪迥闢S他莫西芬五年序貫內(nèi)分泌治療【弗隆（來曲唑）或者他莫西芬】是否能夠降低兩年后的復(fù)發(fā)風(fēng)險？(STA)BIG1-98

——26個月的首要核心分析(PCA)025YearsTAMLETTAMLETLETTAMABCDRANDOMIZE6182patients8010patientsTAMLETABRANDOMIZE025Years1828patients2-ArmOptionEnrolled1998-2000Enrolled1999-2003Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747.N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=15404-Armoption第一次分析的中位觀察時間為25.8個月BIG1-98

——26個月的首要核心分析(PCA)結(jié)果N=8010.Favors

LETFavors

TAMNumberofEvents(LET:TAM)HazardRatio(LET:TAM)(CI)PValueDFS3514280.81(0.70-0.93) 0.003Overallsurvival1661920.86(0.70-1.06) 0.16SystemicDFS*3233830.83(0.72-0.97) 0.02DFS(w/o2ndmalignancy)2963690.79(0.68-0.92) 0.002Timetodistantrecurrence1842490.73(0.60-0.88) 0.001Timetorecurrence2283100.72(0.61-0.86) <0.0011.00.50.751.33HazardRatio*Timefromrandomizationtoinvasiveregionalrecurrence,distantmetastases,ordeathfromanycause.ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747.弗隆降低早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移??！交叉換藥研究：復(fù)方新諾明vs噴他脒依維莫司vs安慰劑來曲唑vs他莫昔芬研究藥物IPCW7310ACTG-021AIDS1IPCW27416RECORD-1

腫瘤(腎癌)刪失&IPCW

258,010BIG1-98

腫瘤(乳腺癌)分析方法患者換藥至更優(yōu)的藥物，%患者，N

臨床試驗疾病類型

IPCW45維生素D3156NR甲狀旁腺功能亢進(jìn)5非交叉換藥研究：標(biāo)準(zhǔn)治療vs帕伐他汀飲食控制vs帕伐他汀抗抑郁藥研究藥物IPCW35,640KLIS冠心病4IPCW727,832MEGA

冠心病3

IPCW

76,814MESA

動脈硬化2分析方法患者刪失，%患者，N

臨床試驗疾病類型

1.RobinsJM,etal.Biometrics.2000;56:779-788;2.DelaneyJAC,etal.PharmepidDrugSaf.2009;18:545-553;3.YoshidaM,etal.ClinicalTrials.2007;4:318-328;4.MatsuyamaY,etal.PharmStat.2008;7:202-214;5.MatsuyamaY.StatMed.2003;22:811-827刪失概率倒數(shù)加權(quán)分析（IPCW）IPCW：在一些臨床試驗中所使用的一種有效的方法方法：計算仍留在他莫昔芬治療組的患者的隨訪數(shù)據(jù)權(quán)重值，這樣不僅考慮到他們自己，也考慮到那些匹配的交叉換藥的患者的刪失隨訪數(shù)據(jù)1BIG1-98

——IPCW分析用于校正選擇性換藥在PCA分析中LET的優(yōu)勢導(dǎo)致他莫昔芬單藥治療組揭盲619(25.2%)患者選擇交叉換藥至LET幾乎均在3–5年

交叉換藥后LET治療的中位持續(xù)時間為18個月該交叉換藥使得與TAM單藥治療之間的比較變得復(fù)雜通過以下方法對TAMvsLET進(jìn)行比較：ITT交叉換藥時刪失IPCW他莫昔芬來曲唑他莫昔芬來曲唑隨機化分組隨機化分組AABB2-組方案4-組方案單藥治療N=911N=917N=1548N=1546025年N=18281998–2000年入組N=30941999–2003年入組N=4922BIG1-98單藥治療更新中位隨訪76個月ReganM.SABCS2009.Abstract16ITT刪失交叉換藥ITT和刪失分析均可能造成偏倚12345年2年LETTAMITT生存123452年LETTAM

刪失生存年ITT：可能產(chǎn)生不利于LET的偏倚刪失：可能產(chǎn)生不利于LET的偏倚（在選擇性換藥的患者中更多侵襲性腫瘤特征）可能產(chǎn)生不利于TAM的偏倚（生存、復(fù)發(fā)事件）可能產(chǎn)生不利于TAM的偏倚（接受TAM治療出現(xiàn)毒性的患者更可能選擇換藥，并且更可能從TAM治療中獲益）ReganM.SABCS2009.Abstract16BIG1-98

——IPCW分析用于校正選擇性換藥序貫治療策略IES——實驗設(shè)計主要終點：局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、新發(fā)的原發(fā)乳腺癌（同側(cè)和對側(cè)）、無疾病復(fù)發(fā)的死亡EXE25mg/d,

3-2年(n=2352)TAM

2-3年TAM20mg/d,3-2年(n=2372)Coombesetal.NEnglJMed.2004;350:1081.

Coombesetal.Lancet.2007;369:559.絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌，

局部治療(N=4724)5年內(nèi)分泌治療IES——56個月分析a校正了預(yù)先指定的預(yù)后因素：HR=0.83;P=0.04. Coombesetal.Lancet.2007;369:559.HR,EXEvsTAM(95%CI);P

值終點所有患者(ITT)ER+/?亞組DFS(任何首發(fā)事件)0.76(0.66-0.88);0.00010.75(0.65-0.87);0.0001至對側(cè)乳腺癌時間0.57(0.33-0.98);0.040.56(0.33-0.98);0.04至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時間0.83(0.71-0.99);0.030.83(0.70-0.98);0.03OS0.85(0.71-1.02);0.080.83(0.69-1.00);0.05a乳腺癌事件

——他莫西芬序貫弗隆VS

弗隆OverallPercentbreastcancerrecurrence151052000123456LetrozoleTAM

LET2.5YearsfromrandomizationByNodalStatus*151052000123456PercentbreastcancerrecurrenceLetrozoleTAM

LETYearsfromrandomizationNodePositiveNodeNegative14.70.9*42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.LetrozoleLET

TAMPercentbreastcancerrecurrence151052000123456Yearsfromrandomization2.5LetrozoleLET

TAM12.5PercentbreastcancerrecurrenceNodePositiveNodeNegative151052000123456Yearsfromrandomization3.9*42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.OverallByNodalStatus*乳腺癌事件

——他莫西芬序貫弗隆VS

弗隆AI取代TAM作為輔助內(nèi)分泌治療的首選ASCO(2005)1

和NCCN(2009)25年AI治療或序貫TAMAIStGallen共識推薦(2007)3專家組成員表示更贊成序貫治療StGallen共識推薦

(2009)4專家組成員表示更贊成初始AI治療鑒于BIG1-98研究結(jié)果，5

絕大多數(shù)(70%)專家組成員贊成初始AI治療，尤其是對于那些早期復(fù)發(fā)高?；颊?.WinerEPetal.JClinOncol2005;23:1–11.2.NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology;BreastCancer,v.1.2009.3.GoldhirschAetal.

AnnOncol2007;18:1133–1144.4.GoldhirschAetal.

AnnOncol2009;20:1319–1329.5.MouridsenHetal.NEJM2009;361:766–76.間接比較

——AIsvs他莫昔芬作為ABC一線治療RefNORR%P1TAMvsLET90721vs320.0022TAMvsANA102127vs29NS3TAMvsEXE38229vs44NI1.Mouridsenetal.JClinOncology2003;21:2101–92.Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–583.Paridaensetal.ProcASCO2004;23:6(Abstract575)間接比較

——AIsvs他莫昔芬作為BC新輔助治療RefNORR%*P1TAMvsLET32425vs350.0422TAMvsANA53527vs320.1913TAMvsEXE7341vs690.088*

超聲1.Eiermannetal.AnnOncol2001;12:1527–322.Smith&CataliottiEuropJCancer2004;2:69(abstract47)3.Semiglazovetal.BreastCancerResTreatm2003;82:S22(abstract111)FACE試驗

弗隆vs.阿那曲唑臨床評價早期乳腺癌激素受體+絕經(jīng)后淋巴結(jié)陽性術(shù)后或化療12周阿那曲唑1mg/d5年隨機化分組來曲唑2.5mg/d5年分層因素淋巴結(jié)數(shù)(1-3,4-9,10)HER2狀態(tài)（陽性[FISH+或IHC3+]、陰性、或未知）4000名患者來自250個國際研究中心（目前招募

804名患者）DeBoerRetal.Presentedat:ASCO2