抗菌藥物的臨床應(yīng)用抗感染治療是一門(mén)科學(xué)和藝術(shù)病原微生物抗生素宿主病原微生物耐藥機(jī)制常用抗菌藥物抗感染治療PRSP(耐青霉素肺炎鏈球菌)

PISP(對(duì)青霉素低度敏感的肺炎鏈球菌)概念：PRSP：MIC≥2μg/mlPISP：MIC0.1—1.0μg/ml歷史：1967澳大利亞，從支擴(kuò)患者中首先分離出

1977，南非出現(xiàn)第一次PRSP流行

1990年以后，國(guó)外多數(shù)國(guó)家報(bào)道PRSP的發(fā)生機(jī)制：①改變抗生素的作用靶位-PBPs(PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b)②產(chǎn)生青霉素酶③細(xì)胞壁改變，藥物難于滲入細(xì)菌體內(nèi)MRSA（耐甲氧西林金葡菌）MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）MRCoNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）MRSA耐藥機(jī)制：①高度耐藥：產(chǎn)生新型PBP2，與藥物親和力下降

②低中度耐藥：PBPs結(jié)構(gòu)改變或青霉素酶的量增加

主要染色體介導(dǎo)亦有質(zhì)粒介導(dǎo)MRSA耐藥廣泛：

青霉素類(lèi)，紅霉素類(lèi)，林可霉素類(lèi)，氯霉素類(lèi)，慶大對(duì)頭孢菌素類(lèi)耐藥率高達(dá)40%~70%作用：使β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)水解，變成酸性衍生物而失去抗菌活性種類(lèi)：超過(guò)30余種青霉素酶，TEM-，SHV-1、ROB-，NMC-A，

PER-1,AmpC,IMP-1,OXA-1等。產(chǎn)酶菌：G—菌：大腸桿菌、克雷伯、綠膿桿菌等厭氧菌：脆弱類(lèi)桿菌等。β-內(nèi)酰胺酶由質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)產(chǎn)生。β—內(nèi)酰胺酶1983年在英、法、德發(fā)現(xiàn)能水解廣譜抗生素的酶，至2000年2月已發(fā)現(xiàn)106種。產(chǎn)ESBLs菌：肺炎克雷伯SHV類(lèi)大腸桿菌TEM類(lèi)AmpC類(lèi)產(chǎn)氣腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、弗勞地枸椽酸桿菌、陰溝桿菌等

ESBLs的傳播途徑質(zhì)粒介導(dǎo)TEM、SHV類(lèi)染色體介導(dǎo)AmpCSSBL=ESBL+質(zhì)粒AmpC，僅碳青霉烯類(lèi)有效。ESBLs（超廣譜β—內(nèi)酰胺酶）SSBL（超超廣譜β—內(nèi)酰胺酶）克雷伯菌屬，大腸桿菌多見(jiàn)能水解青霉素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟）并氨曲南

-----(2001，NCCLS-美國(guó)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì))上述抗菌素即使體外藥敏試驗(yàn)敏感，在考慮ESBLs時(shí)亦不要使用。

頭霉菌素和碳青霉烯類(lèi)不受其影響

ESBLs多數(shù)可被克拉維酸抑制。關(guān)于ESBLs的臨床要點(diǎn)概念：AmpC酶由AmpC基因編碼的、主要由染色體介導(dǎo)的誘導(dǎo)酶。產(chǎn)酶菌：腸桿菌屬(陰溝腸桿菌等)，

G-菌弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、銅綠假單孢菌屬、莫根菌屬。耐藥：頭霉素、一、二、三代頭孢菌素、單環(huán)類(lèi)和酶抑制劑！其控制基因(AmpC基因)可突變?yōu)槌掷m(xù)過(guò)量產(chǎn)酶株！近年質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)AmpC酶株增加選擇藥物：四代頭孢、碳青酶烯類(lèi)AmpC酶優(yōu)勢(shì)菌：綠膿桿菌、克雷伯桿菌、大腸桿菌、金葡菌易患宿主：支擴(kuò)、DPB、CF、結(jié)石易生條件：各種導(dǎo)管、體內(nèi)人工置入器（人工關(guān)節(jié)、瓣膜）等選擇藥物：14、15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素、氟喹諾酮類(lèi)、亞胺培南、哌拉西林Biofilm的幾個(gè)臨床要點(diǎn)間孔縮小，Biofilm——12%PBPs靶位結(jié)構(gòu)改變——8%產(chǎn)生β—內(nèi)酰胺酶——80%病原菌抗藥途徑病原微生物耐藥機(jī)制常用抗菌藥物

抗感染治療一、青霉素類(lèi)藥物

繁殖期殺菌劑；作用于細(xì)胞壁；易被內(nèi)酰胺酶水解滅活。耐酶青霉素類(lèi)氨芐青霉素抗假單孢菌青霉素代表藥物青霉素苯唑青霉素氨芐、羥氨芐替卡、哌拉西林抗菌譜窄窄廣廣耐酸不耐耐不耐酶不耐不不耐藥或無(wú)效金葡菌銅綠假單孢菌表皮葡萄球菌克雷伯菌有特效Gr+球菌產(chǎn)PE金葡菌腸桿菌銅綠假單孢菌凝固酶陰性葡萄球菌

青霉素屬繁殖期殺菌劑。與靜止期殺菌劑（氨基糖苷類(lèi)）聯(lián)合常獲協(xié)同作用。較青霉素類(lèi)優(yōu)點(diǎn)：耐青霉素酶，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低、休克罕見(jiàn)。組織分布好，抗菌譜對(duì)常見(jiàn)致病菌的覆蓋率高。毒性低，能安全用于小兒、老人、孕婦及哺乳婦女二、頭孢菌素類(lèi)二、頭孢菌素類(lèi)抗菌活性和酶穩(wěn)定性分類(lèi)抗菌活性?xún)?nèi)酰胺酶穩(wěn)定性對(duì)G+菌對(duì)G-菌金葡菌對(duì)G-桿菌菌第一代+++++++++第二代+++++++++第三代++++++++第四代+++++++++++藥物品種：頭孢呋辛（cefuroxime西力欣、力復(fù)樂(lè)），頭孢美唑（先鋒美他醇），頭孢克羅（?？虅冢豢咕V比第一代頭孢廣；對(duì)內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定；腎毒性??；能順利透過(guò)血腦屏障。第二代頭孢菌素

品種 商品名抗腸桿菌抗綠膿桿菌耐酶 排泄 其他

頭孢噻肟凱福?。?耐 腎肝內(nèi)代謝頭孢哌酮先鋒必 ＋＋ ＋＋＋不耐肝膽出血傾向難入CSF頭孢曲松羅氏芬

++~+++

＋＋ 耐 肝膽 半衰期長(zhǎng)

易入CSF頭孢他啶復(fù)達(dá)欣 ＋＋＋＋＋＋＋耐 腎適用于免 凱福定疫缺陷者

第三代頭孢菌素之間比較主要品種:頭孢吡肟（cefepime,馬斯平）頭孢匹羅（cefpirome）。主要特點(diǎn)：對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透力更強(qiáng)對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親和力更強(qiáng)減少?一內(nèi)酰胺酶對(duì)其水解?？咕V：對(duì)G+菌--優(yōu)于第三代頭孢，與第二代頭孢相似；對(duì)G-菌--明顯優(yōu)于第三代頭孢；

--可用于耐第三代頭孢菌素的G-菌所致感染；

--對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株所致感染療效尚未確定。對(duì)厭氧菌及MRSA療效不佳。第四代頭孢菌素主要品種：拉氧頭孢(moxalactam,latamoxef,噻瑪靈)

氟氧頭孢（flomoxef氟瑪靈）。主要特點(diǎn)：均具第三代頭孢菌素類(lèi)似的抗菌譜，對(duì)各種厭氧菌具強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)?一內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液，拉氧頭孢因影響凝血功能可導(dǎo)致出血，氟氧頭孢未見(jiàn)出血傾向的不良反應(yīng)。氧頭孢烯類(lèi)主要品種：氨曲南（君刻單）抗菌譜窄：對(duì)G-需氧菌（大腸桿菌、克雷伯菌、沙雷氏菌

銅綠假單孢菌）有效；對(duì)G+需氧菌和厭氧菌無(wú)效；對(duì)酶穩(wěn)定；可透過(guò)血腦屏障；分子量小，抗原性弱，易過(guò)敏者可選用該品。三、單環(huán)菌素類(lèi)

對(duì)不同類(lèi)酶的活性

ABCD克拉維酸

++--不定

舒巴坦

+-+/-不定

三唑巴坦

++-+/-不定

A：包括BPBs、ESBLs、羧芐西林水解酶、B：為金屬β-內(nèi)酰胺酶、C：染色體酶D：氯唑西林水解酶酶抑制劑對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的活力酶抑制劑

氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林－舒巴坦

－克拉維酸

－克拉維酸

－舒巴坦－他唑巴坦

商品名

優(yōu)力新

氨美汀

特美汀

舒普深

特治興

腸桿菌科++ ++ ++~++++++++~+++ 綠膿、沙雷菌

-- -- ++~++++++++~+++ 不動(dòng)桿菌

++----++--

嗜麥芽窄食單孢菌

-- -- +++-- -- 中樞感染

+-- -- --+

各種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較

頭霉素四代頭孢碳青霉烯類(lèi)酶抑制劑ESBLs

敏耐敏部分敏感AmpC

耐敏敏耐

ESBLs和AmpC酶耐藥比較主要藥物：阿齊霉素（azithromycin），紅霉素，克拉霉素〔clarithromycin〕琥乙紅霉素，羅紅霉素(roxithromycin）作用機(jī)制：細(xì)菌50S核糖體亞單位，抑制蛋白合成，快效抑菌劑?？咕V：支原體、衣原體、包柔螺旋體等；軍團(tuán)菌；弓形體；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌某些革蘭陰性菌如流感桿菌、淋球菌等；厭氧球菌、脆弱類(lèi)桿菌等；特點(diǎn)：口服吸收好；組織內(nèi)濃度高；消除半衰期較長(zhǎng)。五、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)作用機(jī)制：抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶，屬殺菌劑化學(xué)合成抗菌藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗生素不同。主要特點(diǎn)：抗菌譜廣，各種革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌不動(dòng)桿菌等。衣原體、支原體、結(jié)核桿菌及非典型分支桿菌、麻風(fēng)桿菌等革蘭陽(yáng)性菌、耐藥革蘭陰性菌感染。組織分布好，可透入腦脊液，以環(huán)丙沙星與氧氟沙星的抗菌作用為突出。六、氟喹諾酮類(lèi)六、氟喹諾酮類(lèi)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)反應(yīng)光敏反應(yīng)影響軟骨發(fā)育不宜與茶堿類(lèi)、咖啡因和法華令合用不宜與制酸藥同用。藥物：萬(wàn)古霉素（Vancomycin,穩(wěn)可信)

去甲萬(wàn)古霉素(Norvancomycin，萬(wàn)迅）作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁蛋白合成及胞漿中RNA合成，快效殺菌劑。特點(diǎn)：抗菌譜窄，抗菌活性強(qiáng)，腎毒性明顯；

G+菌有效--耐甲氧西林金葡菌（MRSA）及表葡菌（MRSE

腸球菌屬幾乎無(wú)耐藥菌株（國(guó)外有耐Van腸球菌和凝固酶陰性葡萄球菌）。

G-菌對(duì)其耐藥七、多肽類(lèi)八、氨基糖苷類(lèi)藥物：鏈霉素卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素等，阿米卡星（amikacin）對(duì)鈍化酶較穩(wěn)定奈替米星（netilmicin）依替米星（etimicin）異帕米星，（isepamicin）。作用機(jī)制：作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體，抑制蛋白合成破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，靜止期殺菌劑。八、氨基糖苷類(lèi)特點(diǎn)抗菌譜：廣，多數(shù)需氧G-桿菌結(jié)核分支桿菌及其它分支桿菌產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和表皮葡萄球菌對(duì)MRSA和MRSE無(wú)效鏈球菌屬（肺炎球菌）對(duì)其耐藥與內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合有協(xié)同作用主要副作用：耳、腎毒性神經(jīng)-肌肉接頭阻滯作用

九、林可霉素類(lèi)藥物：林可霉素（潔霉素），克林霉素（特麗仙）作用機(jī)制：細(xì)菌核糖體50S亞基，抑制肽鏈的延長(zhǎng)，影響DNA和蛋白合成。特點(diǎn)：抗菌譜比紅霉素窄，G--桿菌對(duì)其耐藥，對(duì)各種厭氧菌活性強(qiáng)。用藥后機(jī)體骨髓組織中濃度高，難以透過(guò)血腦屏障可透過(guò)胎盤(pán)、滲入乳汁。九、磷霉素作用機(jī)制：阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，繁殖期快速殺菌劑?？咕V：強(qiáng)活性：葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬、沙雷菌屬一定活性：銅綠假單孢菌、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌、肺炎球菌等藥物協(xié)同作用：β-內(nèi)酰胺酶類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)，萬(wàn)古霉素。其它：分子量小，與血漿蛋白不結(jié)合，組織、體液、骨髓腦脊液濃度高。十、抗厭氧菌類(lèi)藥物：甲硝唑（滅滴靈）替硝唑奧硝唑作用：抗厭氧菌殺原蟲(chóng)禁忌癥：致突變，孕婦及哺如期婦女不用；活動(dòng)性中樞系統(tǒng)疾病。兩性霉素Ｂ：對(duì)深部真菌感染療效確切。腎、中樞神經(jīng)等多種突出的毒性反應(yīng)兩性霉素脂質(zhì)體腎毒性明顯降低。氟康唑：抗真菌譜廣，（大扶康）口服吸收迅速而完全，血藥濃度高，蛋白結(jié)合率低，組織分布好，可透過(guò)血腦屏障。不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性增高等。主要用于各種深部真菌感染。伊曲康唑：抗真菌譜廣。

十一、抗真菌藥念珠菌大扶康曲菌、毛霉菌新型隱球菌組織胞漿菌放線菌大劑量青霉素奴卡菌磺胺大扶康—并非治療真菌的萬(wàn)能藥二性B十一、幾種新抗病毒藥物特點(diǎn)和應(yīng)用阿昔洛韋：?jiǎn)渭儼捳畈《編畎捳畈《靖袈屙f：巨細(xì)胞病毒（CMV）在臟器移植、愛(ài)滋病等免疫缺陷宿主易于發(fā)生。拉米夫定（賀普?。阂种埔腋尾《緩?fù)制，尤其適用于干擾素療效不佳和肝移植后復(fù)發(fā)；齊多夫定（疊氮胸甙）：與賀普丁聯(lián)合應(yīng)用治療HIV感染病原微生物耐藥機(jī)制常用抗菌藥物抗感染治療病原微生物感染的經(jīng)驗(yàn)判斷——感染部位1、皮膚感染

—G+球菌多見(jiàn)如葡萄球菌、鏈球菌燒傷—綠膿桿菌

2、口腔感染厭氧菌、G+球菌、

3、外陰部、泌尿生殖系統(tǒng)感染

G

–桿菌、厭氧菌多見(jiàn)、G+球菌少見(jiàn)

4、肝膽系統(tǒng)感染厭氧菌、大腸桿菌多見(jiàn)

5、胃腸道感染食物中毒常見(jiàn)沙雷菌屬、G

–桿菌多見(jiàn)6、呼吸道及胸腔感染上呼吸道：感染順序：病毒、支原體、細(xì)菌

G+球菌多見(jiàn)，G-

–桿菌菌少見(jiàn)、厭氧菌更少見(jiàn)，真菌見(jiàn)于年老體弱、大量應(yīng)用抗生素、激素及免疫抑制劑下呼吸道：革蘭陽(yáng)性菌 革蘭陰性菌球菌 肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、卡他布蘭漢菌糞腸球菌、屎腸球菌、 表皮葡菌、金葡菌桿菌TB菌、棒狀桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷菌炭疽桿菌 變形腸桿菌屬、綠膿桿菌軍團(tuán)菌、不動(dòng)桿菌、

其他 支原體、卡氏肺囊蟲(chóng)、病毒、念珠菌、奴卡氏菌 7、腹腔感染致病菌來(lái)源于內(nèi)部的正常菌群。

包括脆弱擬桿菌梭狀芽孢桿菌雙歧桿菌、大腸桿菌等。

總體住院病人背景醫(yī)院獲得性感染（HAP）病原排序（國(guó)內(nèi)、外）革蘭陰性菌65～75%

革蘭陽(yáng)性菌35～25%

銅綠假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌金葡菌、鏈球菌、腸球菌社區(qū)獲得性感染（CAP）病原排序（國(guó)內(nèi)外）革蘭陽(yáng)性菌55～70%

革蘭陰性菌45～30%病原微生物感染的經(jīng)驗(yàn)判斷——感染場(chǎng)所

社區(qū)獲得性肺炎病原排序1、青壯年、無(wú)基礎(chǔ)?。悍窝祖溓蚓?、肺炎支原體、衣原體、流感嗜血桿菌2、老年人有基礎(chǔ)?。悍窝祖溓蚓?、流感嗜血桿菌、金葡菌需氧革蘭陰性桿菌，3、重癥患者：肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團(tuán)桿菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌病原微生物感染的經(jīng)驗(yàn)判斷——感染場(chǎng)所醫(yī)院獲得性感染病原排序（國(guó)外）

ICU背景

金葡菌 31.7%銅綠假單胞菌 29.8%真菌14.0%不動(dòng)桿菌屬 9.9%大腸埃西氏桿菌6.8%腸球菌5.4%

（西歐17國(guó)，1996）

病原微生物感染的經(jīng)驗(yàn)判斷——感染場(chǎng)所

醫(yī)院獲得性感染病原排序（國(guó)外）呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP） 革蘭陰性桿菌70—75%

金葡菌20—33%

混合感染40%

（綜合Fagon.Torres等人90年代資料）病原微生物感染的經(jīng)驗(yàn)判斷——感染場(chǎng)所醫(yī)院獲得性感染病原排序（國(guó)內(nèi)）

呼吸病房綜合背景銅綠假單胞菌肺炎克雷白桿菌不動(dòng)桿菌其他假單胞菌卡他不蘭漢

VAP

銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌大腸埃希氏菌病原微生物感染的經(jīng)驗(yàn)判斷——感染場(chǎng)所醫(yī)院獲得性感染估計(jì)的致病菌及影響因素綠膿桿菌 使用多種抗生素，大量激素，長(zhǎng)期機(jī)械通氣，氣管切開(kāi) 慢性肺病營(yíng)養(yǎng)低下者。金葡菌 昏迷、糖尿病、外傷、腎衰、近期流感真菌 長(zhǎng)期、多種抗生素，大量激素者。厭氧菌 有誤吸因素，近期作胸腹手術(shù)者。（Niedermen，1996）病原微生物感染的經(jīng)驗(yàn)判斷——感染場(chǎng)所感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)治療——厭氧菌感染膈以上：青霉素膈以下：脆弱類(lèi)桿菌多見(jiàn)甲硝唑首選林可霉素頭孢西丁派拉西林

部位感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)治療——軍團(tuán)菌感染

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)利福平感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)治療——PISP、PRSP感染PISP：新青霉素頭孢呋辛頭孢三嗪PRSP：萬(wàn)古霉素泰能頭孢噻肟+磷霉素感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)治療——MRSA感染肽類(lèi)：萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素

+

利福平氨基糖苷類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)磷霉素林可霉素感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)治療——綠膿桿菌感染藥物：哌拉西林頭孢哌酮頭孢他啶泰能、美平特美玎舒普深特治興氨基糖苷類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)方案：哌拉西林+阿米卡星三代頭孢+阿米卡星泰能+阿米卡星氨曲南+阿米卡星氨曲南+四代頭孢感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)治療——