新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及生物統(tǒng)計(jì)學(xué)要求前言臨床試驗(yàn)方案（protocol）是指導(dǎo)參與臨床試驗(yàn)所有研究者如何啟動(dòng)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃書(shū)。試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析的重要依據(jù)。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）中，已對(duì)試驗(yàn)方案的內(nèi)容作了明確的規(guī)定。

方案首頁(yè)的設(shè)計(jì)××藥II期臨床試驗(yàn)方案××藥與××藥對(duì)照治療××（病癥）評(píng)價(jià)其有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文號(hào)申辦者單位名稱(chēng)臨床研究的負(fù)責(zé)單位試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)者姓名方案制定和修正時(shí)間研究背景資料（前言）扼要地?cái)⑹鲅芯克幬锏难兄频谋尘?、藥物的組方、適應(yīng)病癥、臨床前藥理和毒理簡(jiǎn)況、國(guó)內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀、已知對(duì)人體的可能的不良反應(yīng)、危險(xiǎn)性和受益情況試驗(yàn)?zāi)康模ㄒ唬┲饕康?--主要指標(biāo)

主要指標(biāo)應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)。主要指標(biāo)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制。其它目的---次要指標(biāo)次要指標(biāo)是指與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計(jì)時(shí)也需明確說(shuō)明與定義。試驗(yàn)?zāi)康模ǘ?fù)合指標(biāo)

如果從與試驗(yàn)?zāi)康挠嘘P(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可以將多個(gè)指標(biāo)組合起來(lái)構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)，作為主要研究指標(biāo)。如臨床上常采用的量表就是由多個(gè)指標(biāo)組成的，其總分就是其中的一種。全局評(píng)價(jià)指標(biāo)

有時(shí)臨床上需將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人病情及其改變總印象綜合起來(lái)，設(shè)定療效綜合指標(biāo)。此時(shí)，該類(lèi)指標(biāo)往往有一定的主觀成份，作為主要指標(biāo)時(shí)應(yīng)慎重。受試者的選擇和中途撤出入選標(biāo)準(zhǔn)包括疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（盡可能有定量檢驗(yàn)指標(biāo)的上、下限），入選前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求；其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情簽署患者知情同意書(shū)亦應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。排除標(biāo)準(zhǔn)列出影響研究藥物療效和安全性評(píng)估的情況，如與入選標(biāo)準(zhǔn)相反的其它治療、合并疾病和妊娠等；容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動(dòng)等。受試者中途撒出標(biāo)準(zhǔn)制訂撤出標(biāo)準(zhǔn)要從研究者和受試者兩方面考慮治療方案（一）

研究藥物的名稱(chēng)和規(guī)格

敘述試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱(chēng)（商品名和化學(xué)名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號(hào)。所有試驗(yàn)藥品均應(yīng)有藥檢部門(mén)的檢驗(yàn)報(bào)告。藥品的包裝

藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個(gè)包裝中所含藥品的數(shù)量，如果采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，每個(gè)藥品包裝上所附有標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號(hào)、藥物名稱(chēng)，數(shù)量、服法，貯存條件，并寫(xiě)上“僅供臨床研究用”和藥物供應(yīng)單位。治療方案（二）藥品的隨機(jī)編盲

藥品的隨機(jī)編盲是新藥臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，一般先由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員用統(tǒng)計(jì)軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥品編碼，然后按此編碼將試驗(yàn)藥和對(duì)照藥進(jìn)行分配包裝，并準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生應(yīng)具有重現(xiàn)性。最后將產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的計(jì)算機(jī)程序、主要設(shè)計(jì)參數(shù)和藥品編碼作為盲底保存，建議一式兩份存放在藥品監(jiān)督管理部門(mén)兩處。治療方案（四）服藥方法

即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程。藥品清點(diǎn)每次隨訪時(shí)，觀察醫(yī)生詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性如何，必要時(shí)應(yīng)列出計(jì)算依從性的公式。藥品保存

研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者。應(yīng)有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。合并用藥明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱(chēng)。臨床試驗(yàn)步驟一般臨床試驗(yàn)的研究周期分為洗脫篩選期、入選治療期和最后一次給藥結(jié)束后的隨訪期。不同臨床試驗(yàn)各階段長(zhǎng)短不一，各階段所安排的研究活動(dòng)內(nèi)容也不同，所以，在設(shè)計(jì)方案中能具體地列出不同階段（如根據(jù)患者就診時(shí)間），觀察醫(yī)生所需填寫(xiě)CRF的內(nèi)容、必要的檢查、藥品發(fā)放等活動(dòng)安排。對(duì)隨訪時(shí)間的誤差也需作出規(guī)定。建議附有臨床試驗(yàn)工作流程圖來(lái)說(shuō)明不同時(shí)期諸如采集基本情況、有效性觀察、安全性觀察和其它工作等研究活動(dòng)的安排。不良事件的觀察（一）試驗(yàn)藥品的常見(jiàn)不良事件根據(jù)申辦者提供的資料，列舉該試驗(yàn)藥品在國(guó)內(nèi)外臨床研究中所出現(xiàn)不良事件的種類(lèi)和比率。不良事件的記錄

在設(shè)計(jì)方案中對(duì)不良事件應(yīng)作出明確的定義。并要求研究者如實(shí)填寫(xiě)不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。并說(shuō)明不良事件嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的5級(jí)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)和無(wú)法判定）。病例中途撤出（脫落）脫落的定義

所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，均有權(quán)利隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)。

脫落病例的處理

當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目，并填寫(xiě)試驗(yàn)結(jié)論表，盡可能記錄最后一次服藥時(shí)間。對(duì)因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，應(yīng)必須記錄在CRF中并通知申辦者。脫落的原因

不良事件、缺乏療效、違背試驗(yàn)方案（包括依從性差者）、失訪（包括患者自行退出）、被申辦者中止和其它。臨床試驗(yàn)的評(píng)估

臨床有效性評(píng)估：

包括主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。

臨床安全性評(píng)估：

包括實(shí)驗(yàn)室檢查的異常標(biāo)準(zhǔn)和不良事件的評(píng)估。統(tǒng)計(jì)分析（一）樣本含量估計(jì)

樣本含量應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來(lái)確定。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I型和II型錯(cuò)誤等。當(dāng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)公式估算的樣本含量低于《新藥審批辦法》中所要求的樣本含量時(shí)，以《新藥審批辦法》為準(zhǔn)。確定樣本方案的依據(jù)應(yīng)在此闡明。統(tǒng)計(jì)分析（三）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)根據(jù)研究目的、研究設(shè)計(jì)方案和觀察資料的性質(zhì)等特點(diǎn)加以選擇，應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的單雙側(cè)性、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)方法。主要分析內(nèi)容應(yīng)包括病例脫落分析、基線(xiàn)值的同質(zhì)性分析、有效性分析和安全性分析這幾個(gè)方面。試驗(yàn)的質(zhì)量控制和保證

臨床試驗(yàn)過(guò)程中將由臨床監(jiān)查員定期進(jìn)行研究醫(yī)院現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查訪問(wèn)，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴(yán)格遵守，并對(duì)原始資料進(jìn)行檢查以確保與CRF上的內(nèi)容一致。設(shè)計(jì)方案中應(yīng)包括有具體的質(zhì)量控制措施。如多中心臨床試驗(yàn)中，參加人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，當(dāng)主要指標(biāo)可能受主觀影響時(shí)，需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或正常參考值范圍不同時(shí)應(yīng)采取一些有效措施進(jìn)行校正，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，或進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)、一致性測(cè)定等。倫理學(xué)要求

臨床試驗(yàn)將遵循赫爾辛基（1996年版）和中國(guó)有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)進(jìn)行。在試驗(yàn)開(kāi)始之前，由臨床研究負(fù)責(zé)單位的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該試驗(yàn)方案后方可實(shí)施臨床試驗(yàn)。每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任以書(shū)面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)讓患者