雜環(huán)化合物是指組成環(huán)的原子，除碳原子外，還有雜原子的有機(jī)化合物。雜環(huán)是指由碳原子及非碳原子構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，環(huán)中的非碳原子稱(chēng)為雜原子。常見(jiàn)的雜原子有氮、氧和硫等。雜環(huán)化合物種類(lèi)繁多，數(shù)量龐大，在自然界分面很廣。如某些生物堿、維生素、抗生素等。雜環(huán)類(lèi)藥物分子中由于雜原子的種類(lèi)與數(shù)目，環(huán)的元數(shù)與環(huán)數(shù)不同，已將雜環(huán)類(lèi)藥物分成許多不同的大類(lèi)，諸如吡啶類(lèi)、喹啉類(lèi)、托烷類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)、苯并二氮雜卓類(lèi)、呋喃類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、嘧啶類(lèi)等。第八章雜環(huán)類(lèi)藥物的分析P167第一節(jié)吡啶類(lèi)藥物的分析

（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)異煙肼尼可剎米一、基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)硝苯地平（二）主要的化學(xué)性質(zhì)1.弱堿性母核吡啶環(huán)上的氮原子顯弱堿性2.還原性酰肼基具有較強(qiáng)的還原性3.吡啶環(huán)的特性可發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)1.還原反應(yīng)(銀鏡反應(yīng))

異煙肼加水溶解后，加氨制硝酸銀試液，即有黑色渾濁出現(xiàn)，并生成氮和金屬銀，可在管壁上產(chǎn)生銀鏡。+AgNO3+H2O4Ag+N2（二）酰肼基團(tuán)的反應(yīng)（三）形成沉淀的反應(yīng)

本類(lèi)藥物具有吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類(lèi)（如氯化汞、硫酸銅、碘化鉍鉀）及苦味酸等試劑形成沉淀。

（四）分解產(chǎn)物的反應(yīng)

尼可剎米與氫氧化鈉試液加熱，即有二乙胺臭味逸出，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色。2.縮合反應(yīng)

異煙肼具有未被取代的酰肼基，與芳醛縮合形成腙，析出黃色結(jié)晶，可測(cè)定其熔點(diǎn)（m.p228～231℃）。最常用的芳醛為香草醛，其次是對(duì)二甲氨基苯甲醛、水楊醛等。1、對(duì)比最大吸收或最小吸收波長(zhǎng)

按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將供試品用規(guī)定溶劑配成一定濃度的供試液，在規(guī)定波長(zhǎng)區(qū)域內(nèi)測(cè)定最大吸收波長(zhǎng)（λmax）

（或最小吸收波長(zhǎng)λmin）。與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指明的最大吸收波長(zhǎng)（或最小吸收波長(zhǎng)）對(duì)比，如果相同可因?yàn)槭峭凰幬铩?、對(duì)比百分吸收系數(shù)

按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將供試品用規(guī)定溶劑配成一定濃度的溶液，在規(guī)定波長(zhǎng)下測(cè)定吸收度，計(jì)算出百分吸收系數(shù)并進(jìn)行比較。（五）紫外吸收光譜特征2、比濁法JP（14）采用的檢查方法。3、差示分光光度法（二）尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)檢查

Ch.P2000采用TLC高低濃度對(duì)照法進(jìn)行檢查

（三）硝苯地平中有關(guān)物質(zhì)檢查硝苯地平遇光極不穩(wěn)定，可發(fā)生光化學(xué)歧化作用降解為硝苯吡啶衍生物及亞硝基吡啶衍生物，Ch.P采用HPLC法進(jìn)行檢查。（喹核堿）（喹啉環(huán)）H2SO4·2H2O

本類(lèi)藥物具吡啶與苯環(huán)稠合而成的喹啉雜環(huán)，本類(lèi)最常見(jiàn)的典型藥物有硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、鹽酸環(huán)丙沙星、喜樹(shù)堿等。第二節(jié)喹啉類(lèi)藥物分析硫酸奎寧（quininesulfate)一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（一）典型藥物結(jié)構(gòu)硫酸奎尼丁（quinidinesulfate)H2SO4·2H2O（二）主要化學(xué)性質(zhì)1、堿性：喹啉環(huán)上的N具有堿性。2、旋光性3、熒光特性二、鑒別試驗(yàn)（一）綠奎寧反應(yīng)

奎寧和奎尼丁互為異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)中均有6位含氧喹啉衍生物，可以發(fā)生綠奎寧反應(yīng)，即奎寧鹽經(jīng)氯水（或溴水）的氯（溴）化反應(yīng)，再加氨水處理，生成翠綠色的二醌基吲胺的胺鹽。（二）光譜特征1.紫外吸收光譜特征2.熒光光譜特征3.紅外光譜特征（三）無(wú)機(jī)酸鹽三、特殊雜質(zhì)檢查（一）硫酸奎寧中特殊雜質(zhì)檢查檢查項(xiàng)目主要有：1.酸度2.氯仿－乙醇中不溶物3.其他金雞納堿

TLC高低濃度對(duì)比法檢查第三節(jié)托烷類(lèi)藥物托烷類(lèi)藥物大多數(shù)是由莨菪烷衍生的氨基醇與不同的有機(jī)酸縮合成酯的生物堿，常見(jiàn)的有顛茄生物堿和古柯生物堿，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征均屬于雜環(huán)類(lèi)藥物?，F(xiàn)以最常用的典型藥物硫酸阿托品和氫溴酸東莨菪堿為例，就其鑒別和雜質(zhì)檢查的有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行討論。.HBr.3H2O氫溴酸東莨菪堿2.H2SO4.H2O硫酸阿托品一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)典型藥物結(jié)構(gòu)（一）（二）主要化學(xué)性質(zhì)1.水解性本類(lèi)藥物具有酯的結(jié)構(gòu)，易水解。如阿托品水解后生成莨菪醇與莨菪酸。2.堿性

阿托品和東莨菪堿的五元脂環(huán)上有叔氮原子，具有較強(qiáng)的堿性。3.旋光性

阿托品和東莨菪堿均具有不對(duì)稱(chēng)碳原子而呈左旋體，比旋度－24～－27。。阿托品為莨菪堿的消旋體。※（五）色譜法目前常用的薄層色譜吸附劑多為硅膠，生物堿類(lèi)藥物必須以游離堿的形式才能順利遷移（展開(kāi)）。若是以鹽的形式存在，則在硅膠薄層板上吸附太牢，致使色斑嚴(yán)重拖尾。這是含氮生物堿藥物色譜分離鑒別的關(guān)鍵問(wèn)題，為使生物堿呈游離狀態(tài)分離鑒別，常采用兩種方法：1、在展開(kāi)劑中加入少量的堿性試劑

如濃氨水、二乙胺、有機(jī)脂烴胺類(lèi)，以便中和與堿結(jié)合的酸和硅膠的弱酸性，使生物堿游離。2、硅膠薄層板用堿處理

即取硅膠適量，加入一定量的氫氧化鈉溶液攪拌均勻，鋪制成堿性薄層板。三、氫溴酸東莨菪堿中特殊雜質(zhì)檢查

氫溴酸東莨菪堿是從茄科植物顛茄、白曼陀羅、莨菪等提取得到的莨菪堿的氫溴酸鹽。根據(jù)其生產(chǎn)工藝，本品在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中可能引入的特殊雜質(zhì)主要有：1.酸度2.其他生物堿3.易氧化物第四節(jié)吩噻嗪類(lèi)藥物的分析一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與典型藥物

吩噻嗪藥物為苯并噻嗪的衍生物，其分子結(jié)構(gòu)中均具有共同的硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)為：（二）主要化學(xué)性質(zhì)1、具有紫外和紅外吸收光譜特征本類(lèi)藥物的紫外特征吸收，主要由母核三環(huán)的π系統(tǒng)所產(chǎn)生。一般具有三個(gè)峰值，即在204～209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm）附近、和300～325nm（300nm附近）。最強(qiáng)峰多在250～265nm（ε為2.5×10-4～3×10-4）；本類(lèi)藥物母核中S為二價(jià)，易氧化，其氧化產(chǎn)物為亞砜和砜,它們具有四個(gè)吸收峰，與未氧化的吩噻嗪類(lèi)母核的吸收峰不同。（SO）（S）002、易氧化呈色本類(lèi)藥物硫氮雜蒽母核中二價(jià)S易氧化，其母核易被氧化成亞砜、砜而呈色。3、與金屬離子絡(luò)合呈色

未被氧化的二價(jià)S能與金屬鈀離子形成有色配位化合物。其氧化產(chǎn)物亞砜、砜則無(wú)此反應(yīng)。第五節(jié)苯并二氮雜卓類(lèi)藥物一、結(jié)構(gòu)特征與典型藥物的結(jié)構(gòu)

苯并二氮雜卓類(lèi)藥物為含氮雜原子、六元和七元環(huán)雙并合而成的有機(jī)化合物，其中1,4-苯并二氮雜卓類(lèi)藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)靜劑。中國(guó)藥典收載有氯氮卓（利眠寧），并將安定和硝基安定更名為地西泮和硝西泮。地西泮氯氮卓阿普唑侖（一）化學(xué)鑒別

1、沉淀反應(yīng)

2、水解后重氮化-偶合反應(yīng)

氯氮卓和奧沙西泮加鹽酸溶液加熱煮沸水解后，水解產(chǎn)物可有此反應(yīng)。而地西泮水解后則無(wú)此反應(yīng)。3、硫酸-熒光反應(yīng)4、分解產(chǎn)物的反應(yīng)5、氯化銅焰色反應(yīng)二、鑒別試驗(yàn)（12）（二）紫外和紅外吸收光譜（三）薄層色譜法（一）有關(guān)物質(zhì)檢查1.地西泮中有關(guān)物質(zhì)的檢查2.氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的檢查3.氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的反相高效液相色譜法檢查三、特殊雜質(zhì)檢查（二）降解產(chǎn)物的檢查

地西泮注射液采用HPLC法檢查第六節(jié)含量測(cè)定本章五類(lèi)藥物常用含量測(cè)定方法主要有六種一、非水溶液滴定法非水溶液滴定法，是國(guó)內(nèi)外藥典采用較多的含測(cè)方法，特別是對(duì)弱堿類(lèi)藥物及其鹽的含測(cè)。弱堿及其鹽在水溶液中用標(biāo)準(zhǔn)酸液直接進(jìn)行滴定沒(méi)有明顯的滴定突躍，滴定終點(diǎn)難于掌握。若采用非水酸性溶劑作為滴定介質(zhì)，則可顯著提高弱堿性藥物的相對(duì)堿度，使滴定突躍增大，滴定反應(yīng)順利完成。

除少數(shù)藥物以游離堿的形式供分析外，絕大多數(shù)為鹽類(lèi)（HCl鹽與H2SO4鹽）。這些鹽類(lèi)的滴定過(guò)程，實(shí)際上是一個(gè)置換滴定，即強(qiáng)酸滴定液置換出與游離堿結(jié)合的較弱的酸。反應(yīng)原理可用下列通式表示：BH+·A-+HClO4BH+·ClO4-+HA基本原理：

由于被置換出來(lái)的HA的酸性強(qiáng)弱不同，因此對(duì)滴定反應(yīng)的影響也不同。當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須采取措施除去或降低反應(yīng)產(chǎn)生的HA的酸性，使反應(yīng)順利完成。因此，必須根據(jù)不同情況采用相應(yīng)的測(cè)定條件。二、鈰量法本法是氧化還原法，硝苯地平與吩噻嗪類(lèi)藥物可采用本法進(jìn)行測(cè)定。由于這些藥物具有還原性，在酸性介質(zhì)中可以用硫酸鈰滴定液直接滴定。前者用鄰二氮沸指示劑，后者不加指示劑而是利用藥物自身的顏色變化指示終點(diǎn)。（一）硝苯地平的測(cè)定詳見(jiàn)P193（二）吩噻嗪類(lèi)藥物的測(cè)定滴定開(kāi)始時(shí)，藥物先失去一個(gè)電子形成一種紅色自由離子，到終點(diǎn)時(shí)吩噻嗪類(lèi)藥物均失去兩個(gè)電子，紅色消失而指示終點(diǎn)。也可采用電位法或永停滴定法指示終點(diǎn)。三、比色法（一）酸性染料比色法本法是在適當(dāng)?shù)膒H介質(zhì)中利用酸性染料（如磺酸酞類(lèi)）與堿性藥物定量結(jié)合呈色，采用比色法測(cè)定其含量。酸性染料是指具有酸性基團(tuán)的酸堿指示劑(磺酸酞類(lèi))，如溴酚藍(lán)、溴麝香草酚藍(lán)、溴甲酚綠、溴甲酚紫等。本法具有一定的專(zhuān)屬性和準(zhǔn)確度，樣品需用量少，靈敏度高，適用于樣品量少、小劑量藥物及其制劑或體內(nèi)堿性藥物的測(cè)定。1、基本原理

在適當(dāng)?shù)膒H介質(zhì)中，堿性藥物（B）可與氫離子結(jié)合成陽(yáng)離子（BH+），一些酸性染料在此條件下解離為陰離子（In-）

，與上述陽(yáng)離子定量地結(jié)合生成有色的配位化合物（BH+In-），即離子對(duì)，可以被某些有機(jī)溶劑定量提取，在一定波長(zhǎng)處測(cè)定該溶液（有色離子對(duì)）的吸收度，即可求得堿性藥物的含量。即：水相（一定pH條件下）：B+H+BH+生物堿鹽陽(yáng)離子HInH++In-酸性染料陰離子BH++In-（BH+·In-）水相離子對(duì)（有色）（BH+·In-）有機(jī)相有機(jī)相：BH+·In-被有機(jī)溶劑提取，使有機(jī)相呈色。剩余的酸性染料留于水相。比色測(cè)定：定量分離出該呈色有機(jī)提取液，脫水后，測(cè)定其吸收度，求出有機(jī)堿的含量。（1）水相最適pH值的選擇2.影響因素

水相pH值的大小極為重要。只有選擇合適的pH才能使有機(jī)堿性藥物變成陽(yáng)離子（BH+），同一條件下，酸性染料才能電離出足夠的陰離子（In－），陰陽(yáng)離子才能定量生成有色離子對(duì)（BH+In-），并完全溶于有機(jī)溶劑中而過(guò)量的酸性染料完全保留在水相中，最后才能保證定量的測(cè)定。如水相pH值過(guò)低（H+），抑制了HIn離解成In-，使In-濃度減少。影響離子對(duì)的形成；如水相pH值過(guò)高，使有機(jī)堿藥物游離，離子對(duì)濃度也減少，此時(shí)有機(jī)相萃取的不是離子對(duì)而是有機(jī)堿本身。故所選pH應(yīng)使有機(jī)堿全部以BH+形式存在，酸性染料大部分以In-形式存在，以便于二者的定量結(jié)合。一般是以有機(jī)溶劑提取液的吸收度最大，空白值最低時(shí)的pH值最好。（3）有機(jī)溶劑的選擇（2）酸性染料及其濃度的選擇（4）水分的影響

有機(jī)相中應(yīng)嚴(yán)防混入水分。否則，微量的水分可使有機(jī)相（如氯仿層）發(fā)生混濁，影響比色，同時(shí)由于帶入了水相中的過(guò)量染料，而影響測(cè)定結(jié)果。有機(jī)溶劑中混入的水分，可以經(jīng)過(guò)加入脫水劑（如無(wú)水硫酸鈉）或經(jīng)濾紙濾過(guò)除去。3、應(yīng)用實(shí)例

阿托品注射液的含量測(cè)定。氫溴酸東莨菪堿片也用本法測(cè)定，具體見(jiàn)p195.（二）鈀離子比色法1.基本原理

在適當(dāng)pH值溶液中，利用吩噻嗪類(lèi)藥物可與金屬鈀離子形成有色絡(luò)合物，借以進(jìn)行比色測(cè)定。

本法優(yōu)點(diǎn)可選擇性地用于未被氧化的吩噻嗪藥物的測(cè)定。因?yàn)镻d2+只與被氧化的硫共階，當(dāng)硫原子已被氧化為亞砜或砜時(shí)，則不與Pd2+絡(luò)合呈色。缺點(diǎn)是：樣品濃度高時(shí)，絡(luò)合物的溶解度較低，可能會(huì)導(dǎo)致絡(luò)合物析出。2.測(cè)定方法四、紫外分光光度法

本章五類(lèi)藥物的制劑或片劑均勻度與溶出度的測(cè)定均采用本法，測(cè)定原理是基于藥物據(jù)有紫外特征吸收光譜，在其最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，利用百分吸收系數(shù)計(jì)算；或與對(duì)照品溶液同時(shí)測(cè)定，計(jì)算含量。（一）直接分光光度法1、鹽酸異丙嗪片的測(cè)定

取本品10片，除去糖衣后，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于鹽酸異丙嗪12.5mg），置200ml量瓶中，加鹽酸溶液（91000）適量，振搖15分鐘使鹽酸異丙嗪（二）萃取后分光光度法（三）萃?。p波長(zhǎng)分光光度法（四）二階導(dǎo)數(shù)分光光度法溶解，濾過(guò)，取續(xù)濾液10ml,置100ml量瓶中，再用鹽酸溶液（91000）稀釋至刻度，搖勻，在249nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按C17H20N2S·HCl的吸收系數(shù)（）為910計(jì)算，即得。2、鹽酸異丙嗪注射液的測(cè)定抗氧劑VitC對(duì)測(cè)定有干擾。測(cè)定波長(zhǎng)改在299nm處。3、奧沙西泮的測(cè)定﹒E1%1cm五、氣相色譜法氣相色譜法是一種有效地分離技術(shù)，它具有分離效果好、靈敏度高、選擇性好、用量少和分析速度快等特點(diǎn)，特別適合組分比較復(fù)雜的供試品中微量有機(jī)藥物及其代謝物的分離測(cè)定。由于絕大數(shù)藥物極性大，不易氣化，或?qū)岵环€(wěn)定，因此該法在藥物分析中的應(yīng)用不如HPLC法多（一）硫酸阿托品片劑的含量測(cè)定USP(24)方法，色譜條件：玻璃填充柱，擔(dān)體為硅烷化硅藻土，固定液為3％OV－17，載氣為氮?dú)?，流?5ml/min，檢測(cè)器為FID。后馬托品為內(nèi)標(biāo)。（二）人血漿中硝苯地平的GC法測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)研究六、高效液相色譜法高效液相色譜法，在本類(lèi)藥物的含量測(cè)定中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其中80％以上是采用反相HPLC法，利用本法可十分有效地分離和測(cè)定本類(lèi)藥物及分解產(chǎn)物。USP(24)收載的藥物有數(shù)十個(gè)品種采用本法測(cè)定。本章藥物僅有地西泮注射液在Ch.P(2000)中是采用本法進(jìn)行測(cè)定。（一）反相HPLC法

反相HPLC法，是指流動(dòng)相的極性大于固定相極性的色譜方法。在本法中常采用化學(xué)鍵合相作為固定相，即在硅膠表面，如鍵合為十八烷基時(shí)，則形成常用的十八烷基硅烷化鍵合硅膠（ODS）。在硅膠表面引入硅烷基形成的固定相極性很弱，而流動(dòng)相多采用水－甲醇或水－乙腈等大極性系統(tǒng)。在反相HPLC中，極性大的組分在分離時(shí)先流出柱子，極性弱的組分后流出柱子，適合于共存組分極性差異大的樣品的測(cè)定。用化學(xué)鍵合固定相分離堿性雜環(huán)類(lèi)藥物時(shí)，由于在硅膠表面的硅醇基受空間位阻的影響，僅有一部分的硅醇基可與硅烷化試劑作用，因此這些裸露的硅醇基于堿性藥物發(fā)生吸附或離子交換作用，而使堿性藥物的脫位色譜峰產(chǎn)生拖尾，通常在流動(dòng)相中加入堿性試劑，分離效能下降，保留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，甚至不能被洗脫。通常是在流動(dòng)相中加入堿性試劑（掃尾劑），使流動(dòng)相的pH位于7～8左右，使堿性藥物的電離受到抑制，以非電離形式存在，增加脂溶性改善分離效能。目前常用的堿性試劑有二乙胺、三乙胺等。但應(yīng)注意流動(dòng)相的pH值不能太高，否則可造成化學(xué)鍵合相固定相的水解。一般化學(xué)鍵合固定相要求流動(dòng)相的pH范圍是2～8。 1.地西泮注射液的反相HPLC法2.高效液相法測(cè)定硫酸阿托品片的含量（二）離子對(duì)高效液相色譜法

離子對(duì)色譜法，是離子對(duì)提取于色譜技術(shù)與相結(jié)合的產(chǎn)物，可用于分析呈離解狀態(tài)的藥物，如有機(jī)堿類(lèi)或有機(jī)酸類(lèi)藥物。離子對(duì)色譜法是將待測(cè)組分的反離子加入到流動(dòng)相中，與呈離解狀態(tài)藥物作用，生成可逆的離子對(duì)化合物。分離測(cè)定雜環(huán)類(lèi)藥物中吡啶類(lèi)、喹啉類(lèi)等藥物時(shí)，主要是采用烷基磺酸鹽或其他鹽類(lèi)作為離子對(duì)試劑（如戊烷磺酸鈉與庚烷磺酸鈉）。影響離子對(duì)形成的條件如溶液的pH、反離子的種類(lèi)、流動(dòng)相等流動(dòng)相一般呈酸性，以利于有機(jī)堿離解。本章小結(jié)1、掌握本章藥物的分類(lèi)及其代表藥物。2、掌握鑒別試驗(yàn)中酰肼基團(tuán)的反應(yīng)。3、掌握異煙肼中游離肼的檢查。4、掌握苯并吩噻嗪類(lèi)藥物的鑒別反應(yīng)（UV特征、顯色反應(yīng)）。4、掌握非水溶液滴定法的原理。5、掌握酸性染料法測(cè)定生物堿類(lèi)藥物的原理及實(shí)驗(yàn)條件的選擇。6、掌握鈀離子比色法的原理。nVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!UiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6