第十八章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎與抗痛風(fēng)藥

Antipyretic-analgesicand

Anti-inflammatoryDrugs藥學(xué)院藥理學(xué)教研室黃永平解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalanti–inflammatory

drugs,NSAIDs

）第一節(jié)共同作用機(jī)制

抑制環(huán)氧合酶活性，使體內(nèi)前列腺素的生物合成減少。

前列腺素—prostaglandin，PG環(huán)氧酶的生理病理意義亞型固有型：COX-1誘生型：COX-2胃：PGE2/PGI2腎：PGE2/PGI2血小板：TXA2內(nèi)皮細(xì)胞：PGI2維持生理功能保護(hù)胃粘膜調(diào)節(jié)血小板功能調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量與腎功能炎癥部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞軟骨細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、有絲分裂原、脂多糖等刺激炎癥細(xì)胞誘生COX-2，可被激素抑制NSAIDs的分類

依椐NSAIDs對(duì)COX同工酶抑制作用的強(qiáng)度和選擇性不同，分類如下：

(1)特異性COX1抑制劑：如阿斯匹林

(2)非特異性COX抑制劑：指對(duì)COX1和COX2具有不同抑制作用的制劑，如大多數(shù)常用的NSAIDs。

(3)選擇性COX2抑制劑：主要抑制COX2的制劑，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。基本藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用一、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對(duì)正常人的體溫則沒有影響。

感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源

機(jī)體內(nèi)熱原（細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）

中樞下丘腦PG的合成增加

解熱鎮(zhèn)痛藥

體溫調(diào)節(jié)中樞溫定點(diǎn)升高

體溫升高（發(fā)熱）

（—）干擾因素：致熱原使調(diào)定點(diǎn)↑孕激素使調(diào)定點(diǎn)↑體溫控制的“調(diào)定點(diǎn)”學(xué)說二、鎮(zhèn)痛作用

：中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性。主要作用部位是在外周。

組織損傷、炎癥或過敏

化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放

組織胺、緩激肽

PG

解熱鎮(zhèn)痛藥（PGE1、PGE2、PGF2α）

致痛

感覺神經(jīng)末梢（痛域）

致痛痛覺增敏致痛（—）鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛

無效：創(chuàng)傷引起劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用長期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性三、抗炎作用：具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加滲出致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、發(fā)熱、疼痛）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點(diǎn)起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等不能根治原發(fā)??；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等治標(biāo)不治本按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：

水楊酸類苯胺類呲唑酮類其它有機(jī)酸類主要有：水楊酸鈉、乙酰水楊酸鈉等。水楊酸鈉因刺激性太大，僅供外用。水楊酸類阿司匹林（aspirin）又名乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid；1893合成）

體內(nèi)過程

口服吸收迅速。吸收后被水解為乙酸和水楊酸肝臟代謝：代謝產(chǎn)物從腎臟排出作用和應(yīng)用

解熱、鎮(zhèn)痛：感冒發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。消炎、抗風(fēng)濕：急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，減輕關(guān)節(jié)炎癥與腫痛，減慢血沉。

抗血栓：預(yù)防腦血栓形成。

其它作用：降低結(jié)腸癌/老年性癡呆發(fā)病。

血小板膜磷脂

環(huán)氧化酶磷脂酶A2花生四烯酸

環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）

血小板聚集

血小板釋放ADPTXA2阿司匹林（—）作用機(jī)制和作用特點(diǎn)：1、TXA2和PGI2是生理性對(duì)抗物，TXA2/PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓的形成。2、前列環(huán)素（PGI2），是強(qiáng)大的全身血管擴(kuò)張劑和血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。3、阿司匹林小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對(duì)PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進(jìn)血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時(shí)，用量不宜過大。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)水楊酸反應(yīng)凝血障礙過敏反應(yīng)瑞氏綜合征不良反應(yīng)

一、胃腸道反應(yīng)

1、直接刺激–惡心，嘔吐，上腹不適與直接刺激胃粘膜和延髓催吐感受器有關(guān)2、長期使用

--胃黏膜損傷（糜爛性胃炎，胃潰瘍，上消化道出血）餐后服，腸溶片；加服抗酸藥

不良反應(yīng)

二、水楊酸反應(yīng)

劑量過大導(dǎo)致劑量過大(5g/日),頭痛眩暈、惡心嘔吐、耳鳴、視力減退等；嚴(yán)重時(shí)神昏驚厥。停藥；堿化尿液，加速排出不良反應(yīng)

三、凝血障礙

出血傾向多見：抑制凝血酶原生成，出血與凝血時(shí)間延長。有肝功能不全、凝血障礙或出血傾向的病人；術(shù)前；產(chǎn)前等不宜使用。不良反應(yīng)

四、過敏反應(yīng)

皮疹、蕁麻疹、過敏性休克。阿司匹林哮喘：PGs合成受阻，脂氧合酶途徑生成白三烯增加，引起支氣管痙攣。不良反應(yīng)

五、瑞氏綜合征(Reye’ssyndrome)1、少見，但后果嚴(yán)重2、兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱者，偶見肝損害和腦病3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者對(duì)乙酰氨基酚又名醋氨酚、撲熱息痛，是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強(qiáng)、毒副作用少。非那西丁大劑量下導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及嚴(yán)重的腎損害，故已少用。

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）苯胺類對(duì)乙酰苯醌亞胺可引起肝腎細(xì)胞壞死作用和應(yīng)用

解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似?？寡鬃饔煤苋?，無臨床使用價(jià)值。用于感冒發(fā)熱、頭痛肌肉關(guān)節(jié)酸痛等。

用于阿司匹林過敏、潰瘍病患者及小兒病毒性感冒等。不良反應(yīng)

較少。長期大量可引起肝、腎小管細(xì)胞壞死。保泰松(phenylbutazone)作用和應(yīng)用

消炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱，毒性大。主要用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。較大劑量下，可減少腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收，促進(jìn)尿酸的排泄，故對(duì)急性痛風(fēng)有效。不良反應(yīng)：潰瘍、再生障礙性貧血、剝脫性皮炎等。吡唑酮類

吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）

吲哚乙酸類最強(qiáng)的COX抑制藥之一。具有顯著的消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用；主要用于風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，骨關(guān)節(jié)炎等。不良反應(yīng)嚴(yán)重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。布洛芬（brufen，異丁苯丙酸）具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛消炎作用。對(duì)炎性疼痛的療效比創(chuàng)傷性強(qiáng)。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。特點(diǎn)是胃腸道的副作用較阿司匹林少，病人易于耐受。芳基烷酸類其他尼美舒利（nimesulide)吡羅昔康

(piroxicam，炎痛喜康

)

抗風(fēng)濕療效同阿司匹林，且不良反應(yīng)少，患者耐受好。優(yōu)點(diǎn)血漿半衰期長、用藥量小。用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。新型NSAID，較高的選擇性抑制COX2。解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強(qiáng)、還有抗過敏、抗血小板聚集等作用。用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷和術(shù)后疼痛等。不良反應(yīng)小。藥物解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林++++++++撲熱息痛+++-布洛芬+++++++消炎痛+++++++++保泰松+++++炎痛喜康+++++