演示文稿工業(yè)結(jié)晶過程與設(shè)備第一頁，共五十一頁。2工業(yè)結(jié)晶過程與設(shè)備第二頁，共五十一頁。結(jié)晶是固體物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程。晶體的化學(xué)成分均一，具有各種對(duì)稱的晶體，其特征為離子和分子在空間晶格的結(jié)點(diǎn)上呈規(guī)則的排列。結(jié)晶析出速度慢，溶質(zhì)分子有足夠時(shí)間進(jìn)行排列，粒子排列有規(guī)則無定形固體析出速度快，粒子排列無規(guī)則8.1概述第三頁，共五十一頁。結(jié)晶過程的特點(diǎn)能從雜質(zhì)含量相當(dāng)多的溶液或組分的熔融混合物中形成純凈的晶體。結(jié)晶過程可賦予固體產(chǎn)品以特定的晶體結(jié)構(gòu)和形態(tài)。能量消耗少，操作溫度低，對(duì)設(shè)備材質(zhì)要求不高，一般亦很少有三廢排放，有利于環(huán)境保護(hù)。結(jié)晶產(chǎn)品包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存或使用都很方便。第四頁，共五十一頁。1.晶體結(jié)構(gòu)與特征結(jié)晶多面體：晶面晶體及其的特征：均勻性、各向異性，有固定的熔點(diǎn)。如雪花，食鹽等晶體規(guī)則的外形和宏觀特征由其內(nèi)部結(jié)構(gòu)決定。第五頁，共五十一頁。晶胞：最小的重復(fù)單元晶格：微粒按一定方式有規(guī)則周期性排列構(gòu)成的空間結(jié)構(gòu)

晶格結(jié)點(diǎn)：在晶格中有微粒排列的哪些點(diǎn)第六頁，共五十一頁。

晶胞參數(shù)：晶胞的大小和形狀由晶胞參數(shù)a,b,c及α，β及γ(實(shí)際上由微粒的電荷和大小決定）決定。由于晶胞參數(shù)不同，可決定晶體分為七種晶系。第七頁，共五十一頁。14種晶格七種晶系第八頁，共五十一頁。幾種典型的晶體結(jié)構(gòu)第九頁，共五十一頁。2.晶體的粒度分布晶體粒度分布(CSD)：是晶體產(chǎn)品的重要質(zhì)量指標(biāo)，指不同粒度的晶體質(zhì)量（或粒子數(shù)目）與粒度的分布關(guān)系。中間粒度MS：篩下累計(jì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％時(shí)對(duì)應(yīng)的篩孔尺寸值。變異系數(shù)CV：第十頁，共五十一頁。3.結(jié)晶過程及其在制藥中的重要性結(jié)晶的步驟過飽和溶液的形成晶核的形成晶體生長(zhǎng)其中，溶液達(dá)到過飽和狀態(tài)是結(jié)晶的前提；過飽和度是結(jié)晶的推動(dòng)力。第十一頁，共五十一頁。飽和溶液：當(dāng)溶液中溶質(zhì)濃度等于該溶質(zhì)在同等條件下的飽和溶解度時(shí)，該溶液稱為飽和溶液；過飽和溶液：溶質(zhì)濃度超過飽和溶解度時(shí)，該溶液稱之為過飽和溶液；溶質(zhì)只有在過飽和溶液中才能析出；晶漿：在結(jié)晶器中結(jié)晶出來的晶體和剩余的溶液（或熔液）所構(gòu)成的混懸物。母液：去除懸浮于其中的晶體后剩下的溶液（或熔液）。第十二頁，共五十一頁。藥物多晶型與生物利用度的相互關(guān)系，是藥物多晶型現(xiàn)象研究的核心內(nèi)容之一。藥物多晶型對(duì)生物利用度的影響，決定了藥物的臨床療效和安全性。一般而言，同一藥物不同晶型中，亞穩(wěn)定型的生物利用度較高，而穩(wěn)定型的生物利用度低，甚至無效；不同藥物中，難溶性藥物多晶型現(xiàn)象對(duì)生物利用度影響較大。因此多晶型現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。第十三頁，共五十一頁。

氨芐青霉素水化物與無水物的生物利用度不同，其無水物為三水化物的1.2倍，如圖以氨芐青霉素血清中的濃度對(duì)時(shí)間作圖，給出水化物與無水物的血藥濃度—時(shí)間曲線?？梢郧宄闯鏊幬锷锢枚鹊牟顒e。人口服250mg氨芐青霉素平均血清濃度變化曲線第十四頁，共五十一頁。了解藥物的多晶型及其性質(zhì)，將有助于解決以下問題：保證藥物在制備、貯存過程中藥物的有效晶型和穩(wěn)定性；提高溶出速度和生物利用度，減小毒性，增進(jìn)治療效果；確定制劑工藝，保證每批生產(chǎn)藥品間的等效性；改善藥物粉末的壓片性能等，為制備高效、低毒、安全等優(yōu)質(zhì)的口服固體制劑提供科學(xué)基礎(chǔ)。第十五頁，共五十一頁。8.2結(jié)晶過程的相平衡及介穩(wěn)區(qū)1.溶解度晶體產(chǎn)量取決于溶液與固體之間的溶解—析出平衡；溶解度：固體與其溶液相達(dá)到固液相平衡時(shí)，單位質(zhì)量的溶劑所能溶解的固體的量。固體溶質(zhì)加入未飽和溶液——溶解；固體溶質(zhì)加入飽和溶液——平衡（Vs=Vd）固體溶質(zhì)加入過飽和溶液——晶體析出第十六頁，共五十一頁。溫度與溶解度的關(guān)系由于物質(zhì)在溶解時(shí)要吸收熱量、結(jié)晶時(shí)要放出結(jié)晶熱。因此，結(jié)晶也是一個(gè)質(zhì)量與能量的傳遞過程，它與體系溫度的關(guān)系十分密切。溶解度與溫度的關(guān)系可以用溶解度曲線表示。溶解度隨溫度升高迅速增大溶解度隨溫度升高以中等速度增加溶解度隨溫度升高反而下降第十七頁，共五十一頁。第十八頁，共五十一頁。2.兩組分物系的固液相圖特征1.雙組分低共熔物系固液相圖2.雙組分固體溶液物系固液相圖AAS(A+B)BLA+LB+LLBL+SS(A+B)低共熔型固體溶液型第十九頁，共五十一頁。3.溶劑化合物熔化為同組成液相的物系固液相圖A+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）4.溶劑化合物熔化為異組成液相的物系固液相圖AA+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）化合物形成型第二十頁，共五十一頁。5.晶型轉(zhuǎn)變溫度高于低共熔點(diǎn)6.晶型轉(zhuǎn)變溫度低于低共熔點(diǎn)LA+LB+LA+α－BBAA+β－BLA+LL+α

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BBAA+β－BL+β

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B晶型轉(zhuǎn)變型第二十一頁，共五十一頁。3.沉淀過程的溶度積原理XxYyxXy++yYx-[Xy+]x[Yx-]y=Kc=常數(shù)“同離子效應(yīng)”：增加溶液中電解質(zhì)的正離子或負(fù)離子濃度，會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)溶解度的下降。第二十二頁，共五十一頁。4.溶液的過飽和與介穩(wěn)區(qū)過飽和度—結(jié)晶過程的推動(dòng)力飽和曲線是固定的過飽和曲線受攪拌、攪拌強(qiáng)度、晶種、晶種大小和多少、冷卻速度的快慢等因素的影響。第二十三頁，共五十一頁。穩(wěn)定區(qū)和亞穩(wěn)定區(qū)在溫度-溶解度關(guān)系圖中，SS曲線下方為穩(wěn)定區(qū)，在該區(qū)域任意一點(diǎn)溶液均是穩(wěn)定的；而在SS曲線和TT曲線之間的區(qū)域?yàn)閬喎€(wěn)定區(qū)，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定；加入晶核后，溶質(zhì)在晶核周圍聚集、排列，溶質(zhì)濃度降低，并降至SS線；介于飽和溶解度曲線和過飽和溶解度曲線之間的區(qū)域，可以進(jìn)一步劃分刺激結(jié)晶區(qū)和養(yǎng)晶區(qū)。第二十四頁，共五十一頁。不穩(wěn)定區(qū)在TT曲線的上半部的區(qū)域稱為不穩(wěn)定區(qū)，在該區(qū)域任意一點(diǎn)溶液均能自發(fā)形成結(jié)晶，溶液中溶質(zhì)濃度迅速降低至SS線（飽和）；晶體生長(zhǎng)速度快，晶體尚未長(zhǎng)大，溶質(zhì)濃度便降至飽和溶解度，此時(shí)已形成大量的細(xì)小結(jié)晶，晶體質(zhì)量差；因此，工業(yè)生產(chǎn)中通常采用加入晶種，并將溶質(zhì)濃度控制在養(yǎng)晶區(qū)，以利于大而整齊的晶體形成。第二十五頁，共五十一頁。常用的工業(yè)起晶方法自然起晶法：溶劑蒸發(fā)進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)形成晶核、當(dāng)產(chǎn)生一定量的晶種后，加入稀溶液使溶液濃度降至亞穩(wěn)定區(qū)，新的晶種不再產(chǎn)生，溶質(zhì)在晶種表面生長(zhǎng)。刺激起晶法：將溶液蒸發(fā)至亞穩(wěn)定區(qū)后，冷卻，進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)，形成一定量的晶核，此時(shí)溶液的濃度會(huì)有所降低，進(jìn)入并穩(wěn)定在亞穩(wěn)定的養(yǎng)晶區(qū)使晶體生長(zhǎng)。第二十六頁，共五十一頁。晶種起晶法：將溶液蒸發(fā)后冷卻至亞穩(wěn)定區(qū)的較低濃度，加入一定量和一定大小的晶種，使溶質(zhì)在晶種表面生長(zhǎng)。該方法容易控制、所得晶體形狀大小均較理想，是一種常用的工業(yè)起晶方法。第二十七頁，共五十一頁。過飽和溶液的形成熱飽和溶液冷卻（等溶劑結(jié)晶） 適用于溶解度隨溫度升高而增加的體系；同時(shí)，溶解度隨溫度變化的幅度要適中； 自然冷卻、間壁冷卻（冷卻劑與溶液隔開）、直接接觸冷卻（在溶液中通入冷卻劑）部分溶劑蒸發(fā)法（等溫結(jié)晶法） 適用于溶解度隨溫度降低變化不大的體系，或隨溫度升高溶解度降低的體系；

加壓、減壓或常壓蒸餾第二十八頁，共五十一頁。真空蒸發(fā)冷卻法 使溶劑在真空下迅速蒸發(fā)，并結(jié)合絕熱冷卻，是結(jié)合冷卻和部分溶劑蒸發(fā)兩種方法的一種結(jié)晶方法。 設(shè)備簡(jiǎn)單、操作穩(wěn)定化學(xué)反應(yīng)結(jié)晶 加入反應(yīng)劑產(chǎn)生新物質(zhì)，當(dāng)該新物質(zhì)的溶解度超過飽和溶解度時(shí)，即有晶體析出； 其方法的實(shí)質(zhì)是利用化學(xué)反應(yīng)，對(duì)待結(jié)晶的物質(zhì)進(jìn)行修飾，一方面可以調(diào)節(jié)其溶解特性，同時(shí)也可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)；第二十九頁，共五十一頁。8.3結(jié)晶過程的動(dòng)力學(xué)1.結(jié)晶成核動(dòng)力學(xué)晶核的形成是一個(gè)新相產(chǎn)生的過程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；結(jié)晶過程中，體系總的自由能變化分為兩部分，即：表面過剩吉布斯自由能（ΔGs）和體積過剩吉布斯自由能（ΔGv）晶核的形成必須滿足：ΔG=ΔGs+ΔGv<0

通常ΔGs>0，阻礙晶核形成；ΔGv<0第三十頁，共五十一頁。初級(jí)成核在沒有晶體存在的條件下自發(fā)產(chǎn)生晶核的過程稱為初次成核。包括：均相初級(jí)成核：非均相初級(jí)成核：均相初級(jí)成核速率臨界粒徑工業(yè)簡(jiǎn)單經(jīng)驗(yàn)公式第三十一頁，共五十一頁。二次成核在已有晶體存在的條件下產(chǎn)生晶核的過程為二次成核。機(jī)理：剪應(yīng)力成核接觸成核影響因素：溫度過飽和度碰撞能量晶體的粒度與硬度攪拌槳的材質(zhì)半經(jīng)驗(yàn)公式：第三十二頁，共五十一頁。2.結(jié)晶生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)2.1機(jī)理在過飽和溶液中已有晶體形成或加入晶種后，以過飽和度為推動(dòng)力，溶質(zhì)質(zhì)點(diǎn)會(huì)繼續(xù)一層層地在晶體表面有序排列，晶體將長(zhǎng)大，這個(gè)過程稱為晶體生長(zhǎng)。晶體的擴(kuò)散學(xué)說第三十三頁，共五十一頁。溶質(zhì)通過擴(kuò)散作用穿過靠近晶體表面的一個(gè)滯流層，從溶液中轉(zhuǎn)移到晶體的表面；到達(dá)晶體表面的溶質(zhì)長(zhǎng)入晶面，使晶體增大，同時(shí)放出結(jié)晶熱；結(jié)晶熱傳遞回到溶液中。根據(jù)以上擴(kuò)散學(xué)說，溶質(zhì)依靠分子擴(kuò)散作用，穿過晶體表面的滯留層，到達(dá)晶體表面；此時(shí)擴(kuò)散的推動(dòng)力是液相主體的濃度與晶體表面濃度差；而第二步溶質(zhì)長(zhǎng)入晶面，則是表面化學(xué)反應(yīng)過程，此時(shí)反應(yīng)的推動(dòng)力是晶體表面濃度與飽和濃度的差值。第三十四頁，共五十一頁。2.2結(jié)晶生長(zhǎng)速率溶質(zhì)擴(kuò)散控制：表面反應(yīng)控制：共同控制：質(zhì)量生長(zhǎng)速率R與線生長(zhǎng)速率G：經(jīng)驗(yàn)表達(dá)式：第三十五頁，共五十一頁。3.結(jié)晶物理環(huán)境對(duì)晶體生長(zhǎng)過程的影響主要因素：晶體內(nèi)部單元對(duì)晶面的各種應(yīng)力；晶面與周圍環(huán)境的各種作用。雜質(zhì)：改變晶體和溶液之間界面的滯留層特性，影響溶質(zhì)長(zhǎng)入晶體、改變晶體外形、因雜質(zhì)吸附導(dǎo)致的晶體生長(zhǎng)緩慢；攪拌：加速晶體生長(zhǎng)、加速晶核的生成；溫度：促進(jìn)表面化學(xué)反應(yīng)速度的提高，增加結(jié)晶速度；第三十六頁，共五十一頁。提高晶體質(zhì)量的方法晶體質(zhì)量包括三個(gè)方面的內(nèi)容：

晶體大小、形狀和純度影響晶體大小的因素：

溫度、晶核質(zhì)量、攪拌等影響晶體形狀的因素：

改變過飽和度、改變?nèi)軇w系、雜質(zhì)影響晶體純度的因素：母液中的雜質(zhì)、結(jié)晶速度、晶體粒度及粒度分布第三十七頁，共五十一頁。晶體結(jié)塊晶體結(jié)塊是一種導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)品品質(zhì)劣化的現(xiàn)象，導(dǎo)致晶體結(jié)塊的主要原因有：結(jié)晶理論：由于某些原因造成晶體表面溶解并重結(jié)晶，使晶粒之間在接觸點(diǎn)上形成固體晶橋，呈現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象；毛細(xì)管吸附理論：由于晶體間或晶體內(nèi)的毛細(xì)管結(jié)構(gòu)，水分在晶體內(nèi)擴(kuò)散，導(dǎo)致部分晶體的溶解和移動(dòng)，為晶粒間晶橋的形成提供飽和溶液，導(dǎo)致晶體結(jié)塊。第三十八頁，共五十一頁。重結(jié)晶經(jīng)過一次粗結(jié)晶后，得到的晶體通常會(huì)含有一定量的雜質(zhì)。此時(shí)工業(yè)上常常需要采用重結(jié)晶的方式進(jìn)行精制。重結(jié)晶是利用雜質(zhì)和結(jié)晶物質(zhì)在不同溶劑和不同溫度下的溶解度不同，將晶體用合適的溶劑再次結(jié)晶，以獲得高純度的晶體的操作。第三十九頁，共五十一頁。重結(jié)晶的操作過程選擇合適的溶劑；將經(jīng)過粗結(jié)晶的物質(zhì)加入少量的熱溶劑中，并使之溶解；冷卻使之再次結(jié)晶；分離母液；洗滌；第四十頁，共五十一頁。8.4溶液結(jié)晶過程與設(shè)備1.溶液結(jié)晶：晶體從過飽和的溶液中析出的過程。冷卻結(jié)晶法蒸發(fā)結(jié)晶法真空冷卻結(jié)晶法鹽析（溶析）結(jié)晶法反應(yīng)結(jié)晶法第四十一頁，共五十一頁。（1）冷卻結(jié)晶：不去除溶劑，通過冷卻降溫使溶液變成過飽和。自然冷卻：將熱的結(jié)晶溶液置于無攪拌的有時(shí)甚至是敞口的結(jié)晶釜中，靠大氣自然冷卻而降溫結(jié)晶。間壁冷卻：冷卻結(jié)晶所需的冷卻量由夾套或外換熱器傳遞。直接接觸冷卻：通過冷卻介質(zhì)與熱結(jié)晶母液的直接混合而達(dá)到冷卻結(jié)晶的目的。第四十二頁，共五十一頁。（2）蒸發(fā)結(jié)晶：除去一部分溶劑，使溶液在常壓或減壓下蒸發(fā)濃縮而達(dá)到過飽和。優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，可減壓操作缺點(diǎn)：消耗熱能較多（3）真空絕熱冷卻結(jié)晶：溶劑在真空下閃急蒸發(fā)而使溶液絕熱冷卻。優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單，無換熱面，操作穩(wěn)定缺點(diǎn)：較高真空度第四十三頁，共五十一頁。（4）鹽析（溶析）結(jié)晶：向溶液中加入某些物質(zhì)，降低溶質(zhì)在原溶劑中的溶解度，從而產(chǎn)生過飽和度，進(jìn)而結(jié)晶。優(yōu)點(diǎn)：溫度較低，除雜容易缺點(diǎn)：需回收設(shè)備（5）反應(yīng)結(jié)晶：氣體與液體或液體與液體之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物在液相中的濃度超過飽和弄得以產(chǎn)生固體沉淀。優(yōu)點(diǎn)：速度快缺點(diǎn)：控制過飽和度第四十四頁，共五十一頁。2.典型的溶液結(jié)晶器強(qiáng)迫外循環(huán)結(jié)晶器流化床型結(jié)晶器DTB型結(jié)晶器第四十五頁，共五十一頁。第四十六頁，共五十一頁。DTB(Draft-tube-