第九章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或?yàn)槊傅墓矁r(jià)修飾提供磷酸基參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物參與細(xì)胞間信息傳遞核酸的消化與吸收概述食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第一節(jié)

嘌呤核苷酸的代謝MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑（肝，小腸粘膜及胸腺）(denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑（腦和骨髓組織）(salvagesynthesispathway)

嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位嘌呤堿合成的元素來(lái)源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊﹨⑴c合成嘌呤堿基的氨基酸有Asp、Glu、Gly，一碳單位為甲?；?，特點(diǎn)：先成糖苷鍵后成環(huán)過(guò)程2.IMP的合成3.AMP和GMP的生成1.PRPP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶2.IMP的合成過(guò)程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶目錄IMP生成總反應(yīng)過(guò)程目錄①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶3、AMP和GMP的生成目錄AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶?嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。?IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)目錄利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補(bǔ)救合成的酶自毀容貌癥由于體內(nèi)嚴(yán)重缺少HGPRT腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥(niǎo)嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過(guò)程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥(niǎo)苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥(niǎo)嘌呤8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等嘌呤核苷酸抗代謝物是指一些人工合成的化合物在結(jié)構(gòu)上分別與嘌呤、氨基酸或葉酸類似。他們主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制或“以假亂真”等方式干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進(jìn)一步阻斷核酸以及蛋白質(zhì)的合成。腫瘤細(xì)胞的核酸及蛋白質(zhì)的合成十分旺盛，因此，這些抗代謝物能阻斷腫瘤細(xì)胞中嘌呤核苷酸的合成，進(jìn)而阻斷核酸和蛋白質(zhì)生物合成，因此具有抗腫瘤的作用。次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄6-巰基嘌呤用作抗腫瘤藥物或免疫抑制藥物①6-MP通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鳥(niǎo)嘌呤及次黃嘌呤轉(zhuǎn)移，阻斷嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑。②6-MP可在體內(nèi)經(jīng)磷酸核糖化而生成6-MP核苷酸，并以這種形式抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP的反應(yīng)。③6-MP核苷酸由于結(jié)構(gòu)與IMP相似，還可以反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶而干擾磷酸核糖胺的形成，從而阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成。氨基酸類似物有氮雜絲氨酸

(azaserine)及6-重氮-5-氧正亮氨酸(diazonorleucine)等。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似，可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。葉酸類似物有氨蝶呤(aminopterin)及氨甲蝶呤（methotrexate,MTX）等，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成二氫葉酸及四氫葉酸。由此，嘌呤分子中來(lái)自一碳單位的C8及C2均得不到供應(yīng)，從而抑制了嘌呤核苷酸的合成。氨甲蝶呤MTX在臨床上用于白血病等腫瘤的治療。二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶正常人血漿中尿酸含量約0.12~0.36mmol/L(2~6mg/dl)。男性平均為0.27mmol/L(4.5mg/dl)，女性平均為0.21mmol/L(3.5mg/dl)左右。當(dāng)體內(nèi)核酸大量分解(白血病、惡性腫瘤等)或食入高嘌呤食物時(shí)，血中尿酸水平升高，當(dāng)超過(guò)0.48mmol/L(8mg/dl)時(shí)，尿酸鹽將過(guò)飽和而形成結(jié)晶，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾患，稱為痛風(fēng)癥。痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類似，只是分子中N7與C8互換了位置，故可抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸的生成。同時(shí)，別嘌呤醇在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變，與PRPP生成別嘌呤核苷酸，不僅消耗了PRPP，使其含量下降，而且還能反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成。第二節(jié)

嘧啶核苷酸的代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑一、嘧啶核苷酸的合成代謝（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位嘧啶合成的元素來(lái)源氨基甲酰磷酸天冬氨酸合成過(guò)程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTP