華創(chuàng)版權(quán)所有華創(chuàng)版權(quán)所有創(chuàng)新藥周報20220703：Bepirovirsen單藥實現(xiàn)HBsAg清除，乙肝功能性治愈曙光乍現(xiàn)速遞第一部分01藥重點關(guān)注0102020303慢性乙肝在全球感染人數(shù)眾多，與肝癌風險提升密切相關(guān)肝攜帶者約8000萬左右。制或再發(fā)送。本頁不構(gòu)成對任何產(chǎn)品的要約出售/購買、招攬或建議。關(guān)于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。3資料來源：/ArticleFullText.aspx?sid=2&jid=1&id=10.14218%2FJCTH.2014.00021，華創(chuàng)證券制或再發(fā)送。本頁不構(gòu)成對任何產(chǎn)品的要約出售/購買、招攬或建議。關(guān)于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。4資料來源：HepatitisBvirusinfection,Man-FungYuenetal制或再發(fā)送。本頁不構(gòu)成對任何產(chǎn)品的要約出售/購買、招攬或建議。關(guān)于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。4乙肝治療難點在于病毒憑借cccDNA持續(xù)產(chǎn)生病毒蛋白多糖等)，黏附到肝細胞表面，再通過大包膜蛋制轉(zhuǎn)化成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。數(shù)月至數(shù)年，是抗病毒治療結(jié)束后病毒反彈的根其中3.5kb為前基因組RNA(pgRNA)，可反轉(zhuǎn)錄出基因組DNA并作為編碼病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板，裝配好的病毒以出芽方式分泌出宿主細胞而完成復制周期。5資料來源：https://www.gastrojournal資料來源：/article/S0016-5085(08)01316-4/fulltext，華創(chuàng)證券1目前仍然沒有藥物能夠完全治愈乙肝。常用的核苷類藥物(NA，恩替卡韋、替諾福韋等)需要終身服藥且只能抑制HBVDNA復制，從而緩解炎癥活動性。對乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝整合DNA(intDNA)均無作用，更無法清除肝細胞核內(nèi)的乙肝cccDNA，停藥后cccDNA又重新成為病毒復制模板。1在無法徹底治愈乙肝的情況下，當前臨床上首先追求實現(xiàn)乙肝的功能性治愈(Functionalcure)，也即HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，從而實現(xiàn)肝臟炎癥和組織病理學改善、降低終末期肝病包括肝癌發(fā)生率。1從指標上看，與部分治愈相比，HBsAg清除(定義為HBsAg<0.05IU/mL)成為乙肝功能性治愈的核心。HBsAg會影響患者的免疫功能，導致肝細胞壞死和炎癥，從而引發(fā)肝硬化乃至肝癌。數(shù)據(jù)顯示，越早實現(xiàn)HBsAg清除，肝癌發(fā)生風險越低。1現(xiàn)有藥物經(jīng)過2-5年的長期治療后，只有很低比例的患者能夠達到HBsAg轉(zhuǎn)陰和停藥。其中，長效干擾素是乙肝功能性治愈的首選藥，但其副作用大、要求0歲以下且沒有基礎疾病，臨床價值有限。特征指標縮寫部分治愈功能性治愈完全治愈乙肝表面抗原HBsAg陽性陰性陰性乙肝表面抗體抗-HBs陰性陰性/陽性陰性/陽性乙型肝炎E抗原HBeAg陰性陰性陰性乙肝病毒基因HBVDNA水平低或檢測不到檢測不到檢測不到共價閉環(huán)DNAcccDNA檢測到檢測到檢測不到整合DNAintDNA檢測到檢測到檢測不到治療藥物核苷類藥物干擾素低概率/無無肝病非活動非活動，纖維化可恢復無肝癌風險較活動性肝癌風險降低隨時間下降未增加6資料來源：騰盛博藥招股書，華創(chuàng)證券HBsAg平資料來源：騰盛博藥招股書，華創(chuàng)證券DR生的JNJ-3989降低HBsAg數(shù)據(jù)優(yōu)異。此外還有多款其他小核酸藥物產(chǎn)品臨床進行中。GSK3228836GSK/IONSASOGSK3389404GSK/IONSASOJNJ-3989JNJ/ARWRsiRNAVIR-2218VIR/ALNYsiRNAAB-729ABUSsiRNARG6346Roche/DRNAsiRNAIALG-010133AligosASOI(終止)7資料來源：EASL2022官網(wǎng)，華創(chuàng)證券資料來源：EASL2022官網(wǎng)，華創(chuàng)證券ANAHBsAg治療29天后NA經(jīng)治的4名患者中HBsAg水平平均降低2.51log10IU/mL，而安慰劑組僅降低0.01。在未經(jīng)NA治療的12名資料來源：EASL資料來源：EASL2022官網(wǎng)，華創(chuàng)證券81中期分析結(jié)果顯示，接受NA治療的患者(n=227)中，接受300mgBepirovirsen的68名患者在治療24周后有28%的患者達到HBsAg<LLOQ且HBVDNA<LLOQ的主要終點。未接受NA治療的患者(n=230)中則有29%的患者達到此主要終點，目前正在后續(xù)隨訪中評估療效的持久性。AEoVSXIIIVIRggAE6劑方案組中73%的受試者在最后一次給藥40周后仍維持HBsAg降低1log10IU/mL。兩種給藥方案在安全性或耐受性方面沒有VIRII劃HHH9制或再發(fā)送。本頁不構(gòu)成對任何產(chǎn)品的要約出售/購買、招攬或建議。關(guān)于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。9資料來源：VirBiotechnology官網(wǎng)，華創(chuàng)證券資料來源：資料來源：VirBiotechnology官網(wǎng)，華創(chuàng)證券VIR-2218和VIR-3434聯(lián)合治療慢性乙肝處于臨床II期階段抗病毒活性。結(jié)果顯示大多數(shù)參與者在給藥后一到三天內(nèi)HBsAg較基線降低>1log10IU/mL，在300mg組中HBsAg降低幅EIRQ2資料來源：VirBiotechnology官網(wǎng)，華創(chuàng)證券VIR-2218聯(lián)合干擾素展現(xiàn)清除HBsAg資料來源：VirBiotechnology官網(wǎng)，華創(chuàng)證券藥6次，在第12周的時候加用每周一次PEG-IFN-α，經(jīng)12周的聯(lián)合用藥后，受試者接受VIR-2218單藥治療；隊列3為VIR-2218每4周藥一次，共給藥6次，同時給藥PEG-IFN-α每周一次，持續(xù)24周。隊列4為VIR-2218每4周藥一次，共給藥6次，同時給藥PEG-IFN-α每周一次，持續(xù)48周(患者在連續(xù)2次隨訪達到HBsAg清除后停用PEG-IFN-α)。其中VIR-2218每次皮下注射200mg，PEG-IFN-α每次皮下注射180μg。LHBsAg100IU/mL的比例為92%(48/52)，實現(xiàn)HBsAg≤10IU/mL的患者比例分別為13.3%、20.0%、38.5%和55.6%。隊列2、3、4各有1名患者實現(xiàn)HBsAg清除。資料來源：騰盛博藥招股書，華創(chuàng)證券資料來源：騰盛博藥招股書，華創(chuàng)證券1除前文所述的VIR-2218臨床試驗之外，騰盛博藥還與Vir合作開展了VIR-2218聯(lián)合BRII-179(VBI-2610)治療慢性乙肝的臨床試驗，當前正處于II期階段，于2021線數(shù)據(jù)。 (PreS1、PreS2及S)組成，并且具有強力T細胞和B細胞佐劑，有望突破針對HBV的免疫耐受，實現(xiàn)慢性乙肝功能性治愈。此前公布的臨床Ib/Iia期試驗結(jié)果顯示BRIIVBIHBVSPreSPreSIFNT導乙肝病毒抗體應答。受兩次皮下注射BRII-835(VIR-2218)給藥，耐受性良好。末次給藥后12周時，在50mg和100mg劑量組的患者中觀察到的平均HBsAg降幅分別為：HBeAg陰性LlogIUmLHBsAglogIUmL，血清HBsAg水平至第48周始終低于基線水平INJHBsAgHBV蛋白的產(chǎn)生。FJNJ與基因組組200mg+NA組19.1%(18/94)的患者達到HBsAg<10IU/mL的主要終點，達到HBsAg<100IU/mL。在后續(xù)隨訪24周時，該隊列共有29.7%的患者達到停藥標準。在JNJ-3989單藥組中有4名患者在用藥48周實現(xiàn)降低1.89log10IU/mL。此后24周隨訪時為67.1%，但沒有患者實現(xiàn)乙肝的2期臨床試驗。資料來源：Arrowhead資料來源：Arrowhead官網(wǎng)，華創(chuàng)證券資料來源：歌禮制藥官網(wǎng)，華創(chuàng)證券資料來源：歌禮制藥官網(wǎng)，華創(chuàng)證券12021年11月14日，歌禮在美國肝病學會年會(AASLD)上首次發(fā)布了ASC22治療乙肝的IIb期試驗中期療效和安全性數(shù)據(jù)。研究入組NA經(jīng)治；HBVDNA<20mgkgASCnHBsAglogIUmLvslogIUmLP，ASC22組有7/16(44%)的患者HBsAg下降≥0.5log10IU/mL，而安慰劑組為0。其中，3/16(19%)的患者在第4周、第16周和第16周分別達到HBsAg轉(zhuǎn)陰(<0.05IU/mL)，并在治療結(jié)束前維持HBsAgHBsAg.5log10IU/mL和HBsAg檢測不到的患者中，分別有4/7(57%)和2/3(67%)出現(xiàn)ALT≥2×ULN的驟發(fā)升高(ALTflares)。資料來源：歌禮制藥官網(wǎng)，華創(chuàng)證券資料來源：歌禮制藥官網(wǎng)，華創(chuàng)證券 (Q2W)1.0mg/kgASC22(n=60)或安慰劑(PBO，n=15)加上核苷酸類似物(NAs)治療24周，給藥結(jié)束后再隨訪24周。1試驗結(jié)果顯示，42.9%基線乙肝表面抗原(HBsAg)≤100IU/mL(n=7)的患者實現(xiàn)HBsAg持續(xù)清除(n=3)。ASC22組(n=48)中21%ALTALTHBsAg顯著。三名HBsAg持續(xù)清除的患者中有兩ALT第四周注射兩次ASC22后發(fā)生HBsAg清除，第28周時出現(xiàn)了表面抗原血清轉(zhuǎn)換。該患者在ASC22NAsHBsAg持陰性。1安全性方面。大部分不良事件(97.5%)為1-2級，未收到研究藥物相關(guān)的嚴重不良事件報告。資料來源：藥渡網(wǎng)，華創(chuàng)證券類型藥物資料來源：藥渡網(wǎng)，華創(chuàng)證券類型藥物公司靶點機制分類進度免疫調(diào)節(jié)劑GS-9620GILDTLR7激動劑小分子GS-9688GILDTLR8激動劑小分子RG7854RocheTLR7激動劑小分子ASC22歌禮PD-L1抗體GS-4224GILDPD-L1小分子II(終止)RG6084RochePD-L1LNA技術(shù)I (VBI-2610)騰盛博藥/VBI疫苗三價重組蛋白Transgene/Talsy疫苗Ad5IJNJ-64300535JNJ疫苗DNAvaccineIMVA-BNHBVJNJ疫苗Ad5I單克隆抗體VIR-3434VIRBlocksHBsAgAntibody：1)直接抑制乙肝病毒復制周期中的關(guān)鍵節(jié)點；?2)通過激活/增強免疫系統(tǒng)來清除乙肝病毒。類型藥物公司靶點機制分類進度核酸GSK3228836GSK/IONSmRNA降解ASOGSK3389404GSK/IONSmRNA降解ASOJNJ-3989JNJ/ARWRmRNA降解siRNAVIR-2218VIR/ALNYmRNA降解siRNARG6346Roche/DRNAmRNA降解siRNAIAB-729ABUSmRNA降解siRNAALG-010133AligosmRNA降解寡核苷酸I(終止)核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑CpAMAB-836ABUS核心蛋白小分子IVebicorvirASMB核心蛋白小分子ABI-H3733ASMB核心蛋白小分子IEDP514ENTA核心蛋白小分子IJNJ-56136379JNJ核心蛋白小分子JNJ-64530440JNJ核心蛋白小分子IRG7907Roche核心蛋白小分子IALG-000184Aligos核心蛋白小分子IALG-010184Aligos核心蛋白小分子I資料來源：華創(chuàng)證券整理資料來源：華創(chuàng)證券整理性治愈。類型logHBsAg藥物無法清除HBsAglogHBsAgHBsAgHBsAg實現(xiàn)清除降HBsAg能力較弱(0.5log10)HBsAg實現(xiàn)清除期用藥，降HBsAg能力弱速遞速遞第二部分 01本周創(chuàng)新藥重點關(guān)注02020303企漲跌幅歐康維視-B(18.98%)拓臻生物(18.50%)恒瑞醫(yī)藥(16.17%)再鼎醫(yī)藥-N(12.62%)萬春藥業(yè)(12.23%)500.00.90.9拓臻恒瑞萬春和譽傳奇中生北?？党蓶|曜艾迪翰森亙喜首藥嘉和漢霖康乃德榮昌中國抗體石藥天演迪哲創(chuàng)勝金斯瑞樂普百奧泰云頂瑞科康希諾德琪圣諾凱因歌禮和鉑前沿諾誠健華永泰邁威兆科邁博海創(chuàng)信達神州細胞先聲華領君實開拓基石天境澤璟聯(lián)拓巨諾康方貝達科濟艾力斯康寧杰瑞康乃德萬春拓臻天演北?？党蓜?chuàng)勝聯(lián)拓東曜中國抗體嘉和兆科和譽邁博永泰亙喜和鉑巨諾凱因華領歌禮首藥德琪加科思艾迪海創(chuàng)騰盛前沿基石云頂天境開拓圣諾康寧杰瑞邁威科濟康諾亞歐康維視漢霖澤璟百奧泰瑞科艾力斯樂普微芯迪哲康乃德萬春拓臻天演北?？党蓜?chuàng)勝聯(lián)拓東曜中國抗體嘉和兆科和譽邁博永泰亙喜和鉑巨諾凱因華領歌禮首藥德琪加科思艾迪海創(chuàng)騰盛前沿基石云頂天境開拓圣諾康寧杰瑞邁威科濟康諾亞歐康維視漢霖澤璟百奧泰瑞科艾力斯樂普微芯迪哲康方諾誠健華先聲神州細胞貝達榮昌康希諾信達金斯瑞傳奇君實百濟00381951721611431081059893928984828079727167656462615853535248444140403936353430282724232221191817171716156543藥品名稱企業(yè)名稱承辦藥品名稱企業(yè)名稱承辦日期CXHL2200417Tinlarebant片倍亮生技2022/6/29CXSL2200301人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液泉生生物2022/6/28CXHL2200443注射用ZKLJ02中科龍津2022/6/28CXHL2200439NB001片永展醫(yī)藥2022/6/28CXHL2200436ZL-82片賾靈生物2022/6/28CXSL2200297AK104注射液康方藥業(yè)2022/6/28CXSL2200295IBI333信達生物2022/6/28CXHL2200434APG-115膠囊亞盛藥業(yè)2022/6/28CXHL2200432APG-2575片亞盛藥業(yè)2022/6/28CXHL2200431SH-1028片圣和藥業(yè)2022/6/28CXHL2200423CX1440膠囊邦順制藥2022/6/28CXHL2200421LD2020腸溶片璃道醫(yī)藥2022/6/28CXHL2200420注射用XNW4107信諾維醫(yī)藥2022/6/28CXHL2200418DZD9008片迪哲醫(yī)藥2022/6/28DE藥品名稱企業(yè)名稱承辦日期CXSL2200307BA1106注射液博安生物2022/7/2CXSL2200306LTC004志道生物2022/7/2CXSL2200305注射用低分子量巖藻糖化糖胺聚糖鈉友搏藥業(yè)2022/7/2CXSL2200304靶向GPC3嵌合抗原受體自體T細胞注射液原啟生物2022/7/2CXHL2200461JBPOS0101膠囊京新藥業(yè)2022/7/2CXHL2200458GW201片廣為醫(yī)藥2022/7/2CXHL2200454EVER001膠囊云頂新耀2022/7/2CXSL2200296AK119注射液康方生物2022/7/2CXSL2200303RY_SW01細胞注射液睿源生物2022/6/30CXSL2200302KY-0118注射劑科弈藥業(yè)2022/6/30CXHL2200457注射用賀普拉肽賀普藥業(yè)2022/6/30CXHL2200452HMPL-689膠囊和記黃埔2022/6/29CXHL2200451RBD7022注射液瑞博生物2022/6/29CXHL2200448安喹利司片振東制藥2022/6/29CXHL2200444WXFL10030390片嘉坦醫(yī)藥2022/6/29資料來源：CDE，華創(chuàng)證券資料來源：公司公告，華創(chuàng)證券資料來源：公司公告，華創(chuàng)證券新藥企公告HIVII給藥。CpGBA資料來源：藥渡網(wǎng)，華創(chuàng)證券創(chuàng)新藥交易事件資料來源：藥渡網(wǎng)，華創(chuàng)證券交易時間主體方合作方交易類型交易流向權(quán)益地區(qū)交易項目交易適應癥藥物作用機制交易費用2022/6/27ScohiaPharmaAnakuriaTherapeutics許可國外to國外全球(臨床前)皮膚性疾病;眼部疾病Nrf2刺激劑預付款以及高達6700萬美元的額外里程碑付款2022/6/27SutroBiopharmaAstellasPharma合作;許可國外to國外全球iADCs的發(fā)現(xiàn)與研發(fā)腫瘤免疫刺激ADC9000萬美元的預付款，每個候選產(chǎn)品獲得高達4.225億美元的額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑以及特許權(quán)使用費2022/6/28PalleonPharmaceuticals復宏漢霖合作國外to國內(nèi)中國雙功能唾液酸酶融合蛋白療法的開發(fā)腫瘤雙功能抗體-唾液酸酶融合蛋白首付款及最高可達1.965億美元的里程碑付款和銷售分成2022/6/28IktosGalapagos合作國外to國外基于AI的藥物開發(fā)2022/6/28NewAmsterdamPharmaMenariniGroup許可國外to國外歐洲Obicetrapib(臨床III期)高脂血癥CETP抑制劑1.15億歐元的預付款，2750萬歐元的研發(fā)資金，高達8.63億歐元的潛在臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑，總潛在交易價值達到10.055億歐元2022/6/28IDEAYABiosciences葛蘭素史克合作;許可國外to國外PolThetaHelicaseDC(臨床前)腫瘤PolTheta解旋酶抑制劑高達4.85億美元的總開發(fā)和監(jiān)管里程碑以及高達4.75億美元的總商業(yè)銷售里程碑2022/6/29哈佛醫(yī)學院BriacellTherapeuticsCorp合作;期權(quán)國外to國外抗癌新靶點的開發(fā)肺癌、頭頸癌、宮頸癌、膀胱癌2022/6/29GenerianPharmaceuticalsAstellasPharma許可國外to國外靶向不可成藥靶點的新型小分子開發(fā)高達1.8億美元的付款以及以及全球凈銷售額的個位數(shù)特許權(quán)使用費2022/6/29BioLineRx勁方醫(yī)藥合作;許可國外to國內(nèi)中國大陸Motixafortide(臨床II期)胰腺導管癌CXCR4拮抗劑2022/6/30明尼蘇達大學InceptorBio合作;許可國外to國外誘導多能干細胞(iPSC)平臺的開發(fā)腫瘤2022/6/30SynaffixB.V協(xié)和麒麟株式會社合作;許可國外to國外GlycoConnectm;HydraSpacem;toxSYNmADC500萬美元的首付款，高達1.71億美元的第一個ADC項目的潛在支付總額，外加商業(yè)銷售的特許權(quán)使用費2022/6/30AvactaGroupplcLGChemLifeSciences合作;許可國外to國外全球AVA-028(臨床前)腫瘤IL-2替代物;抗PDL1200萬美元的許可續(xù)約費2022/6/30TwistBioscienceCorporationIldongPharmaceutical合作;許可國外to國外TwistVHH抗體庫腫瘤預付款、年度維護費和基于成功的臨床和監(jiān)管里程碑的額外付款，以及產(chǎn)品銷售的特許權(quán)使用費第三部分 01本周創(chuàng)新藥重點關(guān)注020203藥速遞03阿斯利康PD-L1單抗發(fā)表三項III期臨床試驗數(shù)據(jù)HIMALAYAIII驗，用以檢驗Imfinzi單藥治療與STRIDE治療方案的療效與安全性。其中STRIDE治療方案為首先接受一劑300mgtremelimumab抗體(人源化的抗CTLA-4抗體)加上1500mg的Imfinzi，接著以每4周一次的頻率接受Imfinzi治療。該試驗總共有1324位患有不可切除的晚期肝細胞癌患者入組，此前沒有使用過系統(tǒng)性療法，且不符合資格接受局部區(qū)域療法。分析結(jié)果顯示，無論患者的基線肝功能分數(shù)為何，致。無論患者的ALBI分數(shù)為何，其總緩解率、持續(xù)緩解時間與STRIDE的耐受性都相當。此外，那些持續(xù)進行試驗的STRIDE組患者肝功能也穩(wěn)定。zi除、晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的療效與安全性。數(shù)據(jù)分析顯示以Imfinzi與化療藥物治療的患者，與僅接受化療的患者相比，在OS上有顯著的改善：肝內(nèi)膽管細北美、歐洲、亞洲各地患者。而3或4級以及與治療相關(guān)的不良反應在各個治療組別也相似。KPDL影響能夠成功進行手術(shù)患者的人數(shù)。opauseExpertOpinA3腺苷受體激動劑Piclidenoson治療銀屑病獲III期試驗積極結(jié)果Piclidenoson一款口服潛在“first-in-class”的A3腺苷受體(A3AR)激動劑，能夠通過抑制炎癥細胞因子白介素IL-17與IL-23并誘導患者皮膚中與銀屑病癥相關(guān)的角質(zhì)細胞(keratinocytes)細胞凋亡來達到治療效果。改善。達到銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)75(意味著癥狀改善至少75%)的患者比例在3mgpiclidenoson組為9.7%，而安慰劑組為2.6%(P<0.04)。試piclidenosonPDEpiclidenoson在PASI75(17%vs26.2%)與PASIvs能指數(shù)(PsoriasisDisabilityIndex，PDI)上達到優(yōu)效(20.5%vs10.3%，P<0.05)。RNAi療法fazirsira治療AATD的II期試驗結(jié)果公布