第十九章鎮(zhèn)痛藥（analgesics）p172阿片受體激動(dòng)藥：?jiǎn)岱?、哌替啶（掌握）阿片受體部分激動(dòng)藥：噴他佐辛（掌握）其它鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵、延胡索乙素（熟悉）鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第1頁(yè)第一節(jié)概述◆疼痛概念及分類概念：疼痛是一個(gè)因組織損傷或潛在組織損傷而產(chǎn)生痛苦感覺(jué)，常伴有不愉快情緒或心血管和呼吸改變。分類：軀體性疼痛內(nèi)臟疼痛神經(jīng)性疼痛急性痛（銳痛）：尖銳而定位清楚慢性痛（鈍痛）：強(qiáng)烈而定位含糊鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第2頁(yè)◆鎮(zhèn)痛藥分類廣義：阿片類、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、局麻藥、一些抗抑郁藥和對(duì)一些特殊疼痛狀態(tài)有效藥品。狹義：作用于中樞特定部位，在不影響意識(shí)狀態(tài)下緩解疼痛，同時(shí)緩解疼痛引發(fā)不愉快情緒藥品?？煞譃椋喊⑵荏w激動(dòng)藥：?jiǎn)岱?、哌替啶阿片受體部分激動(dòng)藥：噴他佐辛其它鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第3頁(yè)第二節(jié)阿片受體激動(dòng)藥【起源化學(xué)】阿片（opium）為罌粟科植物未成熟蒴果漿汁干燥物，含有20余種生物堿。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分：菲類：?jiǎn)岱?、可待因：具良好?zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用異喹啉類：罌粟堿：具松弛平滑肌和舒張血管作用鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第4頁(yè)嗎啡（morphine）

一、體內(nèi)過(guò)程1、口服吸收快，首關(guān)消除顯著，生物利用度低，常注射給藥。2、分布廣泛，脂溶性低僅少許進(jìn)入中樞，但足以發(fā)揮效應(yīng)。3、經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖醛酸仍具藥理活性。4、主要經(jīng)腎臟排泄，可經(jīng)乳汁分泌，也可透過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第5頁(yè)二、藥理作用1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛作用：①對(duì)傷害性疼痛含有強(qiáng)大作用。②對(duì)連續(xù)性慢性鈍痛作用大于間斷性銳痛；③對(duì)神經(jīng)性疼痛效力比對(duì)組織損傷、炎癥和腫瘤等所致疼痛效力差。④同時(shí)伴有鎮(zhèn)靜（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用：?jiǎn)岱饶芨倪M(jìn)由疼痛引發(fā)焦慮、擔(dān)心、恐懼等情緒反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第6頁(yè)還可引發(fā)欣快癥，表現(xiàn)為滿足感和飄然欲仙等。此作用為嗎啡鎮(zhèn)痛效果良好原因也是造成強(qiáng)迫用藥主要原因。（3）抑制呼吸①治療量可抑制呼吸，使呼吸頻率↓潮氣量↓每分通氣量↓；急性中毒時(shí)呼吸頻率可減慢至3～4次/分，為急性中毒時(shí)致死主要原因。②發(fā)生呼吸抑制快慢及程度與給藥路徑和與其它藥品適用親密相關(guān)。③呼吸抑制作用與降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力敏感性以及抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞相關(guān)。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第7頁(yè)（4）鎮(zhèn)咳作用：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。經(jīng)過(guò)激動(dòng)延髓孤束核阿片受體，抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射消失。（5）其它中樞作用縮瞳：?jiǎn)岱瓤膳d奮支配瞳孔副交感神經(jīng)，引發(fā)瞳孔縮小。急性中毒時(shí)針尖樣瞳孔為其特征。催吐：可興奮腦干化學(xué)感受觸發(fā)區(qū)，引發(fā)惡心、嘔吐。影響體溫及內(nèi)分泌：鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第8頁(yè)2、平滑?。?）胃腸道平滑肌：止瀉和致便秘①興奮胃腸道平滑肌且作用強(qiáng)大持久，提升張力，使胃蠕動(dòng)減慢和排空延遲。②提升小腸和大腸平滑肌張力，減弱推進(jìn)性蠕動(dòng)，造成腸內(nèi)容物經(jīng)過(guò)延緩解水分吸收增加。③抑制消化腺分泌。④提升回盲瓣及肛門(mén)括約肌張力，使排出受阻。⑤抑制中樞，減弱便意和排便反射。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第9頁(yè)（2）膽道平滑?。褐委熈繂岱瓤梢l(fā)膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，使膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓升高，誘發(fā)膽絞痛。阿托品可部分緩解。（3）其它平滑?、僦委熈繉?duì)支氣管平滑肌興奮作用不顯著，大劑量可引發(fā)支氣管平滑肌收縮，誘發(fā)加重哮喘。②可降低子宮張力延長(zhǎng)產(chǎn)程。③提升輸尿管平滑肌及膀胱括約肌張力，引發(fā)尿潴留。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第10頁(yè)3、心血管系統(tǒng)★擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力?！锬MIPC對(duì)心肌缺血性損傷保護(hù)作用?！镆种坪粑笴O2堆積，引發(fā)腦血管擴(kuò)張和阻力降低，造成腦血流量增加和顱內(nèi)壓增高。4、其它作用★免疫抑制作用★促進(jìn)組胺釋放鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第11頁(yè)三、鎮(zhèn)痛機(jī)制研究嗎啡1803年被分離1962年鄒岡證實(shí)鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周圍灰質(zhì)1973年Snyder等提出腦內(nèi)存在阿片受體1975年Hughes等成功分離出腦啡肽1992~1993年克隆出μδκ

阿片受體鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第12頁(yè)【作用機(jī)制】?jī)?nèi)源性阿片肽和阿片受體共同組成機(jī)體鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。阿片受體：

μ、κ、δ機(jī)制：部位：?jiǎn)岱冉?jīng)過(guò)激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等部位μ受體，模擬內(nèi)源性阿片肽作用。而其鎮(zhèn)靜及致欣快作用則與激動(dòng)中腦系統(tǒng)和藍(lán)斑阿片受體而影響多巴胺神經(jīng)功效相關(guān)。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第13頁(yè)鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第14頁(yè)效應(yīng)阿片受體亞型

μδκ鎮(zhèn)痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平鎮(zhèn)靜強(qiáng)強(qiáng)弱呼吸抑制強(qiáng)強(qiáng)弱縮瞳強(qiáng)弱無(wú)影響胃腸活動(dòng)降低降低無(wú)影響欣快強(qiáng)強(qiáng)煩躁不安依賴性強(qiáng)強(qiáng)弱鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第15頁(yè)鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第16頁(yè)四、臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛：?jiǎn)岱葘?duì)各種疼痛都有效。久用易成癮應(yīng)短期應(yīng)用，或診療未明前應(yīng)慎用。2、心源性哮喘（左心衰竭突發(fā)急性肺水腫所致呼吸困難）：除應(yīng)用強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸入氧氣外iv嗎啡。機(jī)制：①擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力，減輕心臟前、后負(fù)荷，有利于消除肺水腫。②鎮(zhèn)靜作用有利于消除患者焦慮、恐懼情緒。③降低呼吸中樞對(duì)CO2敏感性，減弱過(guò)分反射性呼吸興奮，使急促、淺表呼吸得以緩解。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第17頁(yè)3、止瀉適合用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀。如伴細(xì)菌感染應(yīng)加服抗生素。五、不良反應(yīng)1、副作用：治療量可引發(fā)眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、直立性低血壓、膽道壓力升高等。2、耐受性（tolerance）及依賴性（drugdependence）長(zhǎng)久應(yīng)用阿片類藥品易產(chǎn)生耐受性和藥品依賴性。藥品依賴性可分為身體依賴性和精神依賴性。身體依賴性指機(jī)體對(duì)藥品產(chǎn)生適應(yīng)性改變，一旦停藥則產(chǎn)生難以忍受不適感如興奮、失眠、流淚、出汗、嘔吐、腹瀉、甚至意識(shí)喪失等，稱為戒斷綜合征。其產(chǎn)生機(jī)制與阿片受體去敏感、受體內(nèi)陷、受體下調(diào)以及腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)?？捎妹郎惩鎿Q治療及可樂(lè)定治療。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第18頁(yè)3、急性中毒表現(xiàn)：昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔極度縮小，并伴有血壓下降，嚴(yán)重缺氧以及尿潴留。解救：人工呼吸、適量給氧、靜脈注射阿片受體拮抗劑納洛酮。六、禁忌癥分娩止痛、哺乳婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病、顱內(nèi)壓增高、新生兒及嬰兒。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第19頁(yè)

可待因（codeine）特點(diǎn)：1、又稱甲基嗎啡，藥理作用與嗎啡相同但鎮(zhèn)痛作用為后者1/10~1/12，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡1/4；呼吸抑制作用弱，無(wú)顯著鎮(zhèn)靜作用。2、臨床主要用于中等程度疼痛和猛烈干咳。3、無(wú)顯著便秘、尿潴留及直立性低血壓，致欣快及成癮性低于嗎啡。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第20頁(yè)

哌替啶（pethidine）又名度冷?。╠olantin）、麥啶（meperidine）特點(diǎn)：人工合成鎮(zhèn)痛藥，主要激動(dòng)μ受體一、藥理作用1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)①鎮(zhèn)痛作用與嗎啡基本相同，鎮(zhèn)痛效力為嗎啡1/7~1/10。②鎮(zhèn)靜、致欣快作用和呼吸抑制作用與嗎啡相同。③對(duì)咳嗽中樞作用較弱。④代謝產(chǎn)物去甲哌替啶有中樞興奮作用。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第21頁(yè)2、平滑肌①中度興奮胃腸道平滑肌，但作用時(shí)間短，故無(wú)止瀉和致便秘作用。②對(duì)妊娠末期子宮收縮無(wú)影響，也不反抗縮宮素作用。二、臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛：作為嗎啡替換品2、心源性哮喘：替換嗎啡治療心源性哮喘。3、麻醉前給藥及人工冬眠。三、不良反應(yīng)中毒解救配合使用抗驚厥藥鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第22頁(yè)美沙酮（methadone）特點(diǎn)：1、激動(dòng)μ受體，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，鎮(zhèn)靜作用較弱；抑制呼吸、縮瞳、引發(fā)便秘及升高膽道內(nèi)壓等作用也較弱。2、耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀輕。3、適合用于各種疼痛治療及用于嗎啡、海洛因等成癮脫毒治療。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第23頁(yè)芬太尼（fentanyl)特點(diǎn)：1、為μ受體激動(dòng)藥，屬短效鎮(zhèn)痛藥。2、作用與嗎啡相同，鎮(zhèn)痛效力為嗎啡100倍。3、起效快、維持時(shí)間短。4、臨床主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉或與氟哌利多適用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。也可經(jīng)過(guò)硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔給藥治療急性術(shù)后痛和慢性痛。5、大劑量可產(chǎn)生顯著肌肉僵直。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第24頁(yè)

第三節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥噴他佐辛（pentazocine）又名鎮(zhèn)痛新特點(diǎn)：1、激動(dòng)κ受體，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡1/3，呼吸抑制作用為嗎啡1/2，但相對(duì)安全。大劑量可加緊心率和升高血壓。胃腸平滑肌興奮作用比嗎啡弱。2、有輕度μ受體阻斷作用，成癮性小，屬非麻醉藥品。主要用于各種慢性疼痛。鎮(zhèn)痛藥醫(yī)學(xué)知識(shí)宣教第25頁(yè)第四節(jié)其它鎮(zhèn)痛藥曲馬朵（tramadol）特點(diǎn)：1、鎮(zhèn)痛效力與噴他佐辛相當(dāng)，鎮(zhèn)咳效力為可待因1/2。2、主要用于中度以上急、慢性疼痛。3、不良反應(yīng)與其它鎮(zhèn)痛藥相同。