從三重奏到惡兆八重奏:新的2型糖尿病治療模式三重奏胰島素分泌受損高血糖葡萄糖攝取削減肝糖生成增加2型糖尿病自然病程肥胖-糖尿病低INS瘦NGT肥胖-糖尿病高INS肥胖-IGT肥胖-NGT胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取

(mg/m2?min)300250200150100DeFronzo&FelberDiabetes37:667-687,1988Metabolism39:1068-75,1990OGTT期間血漿胰島素均值(μU/ml)OGTT期間血漿血糖均值(mg/dl)1401006020400300200100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量異樣INS：胰島素2型糖尿病

β細胞功能衰竭的自然病程β-細胞衰竭在2型糖尿病自然病程中發(fā)生得更早，且比以前所意識到的更嚴峻圣安東尼奧代謝探討

和退伍軍人遺傳流行病學(xué)探討

受試者

例數(shù)

NGT 318

IGT 259

T2DM201

受試者分為:非肥胖 ifBMI<30kg/m2

肥胖 ifBMI>30kg/m2

Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia47:31-39,2004;JCEM90:493-500,2005,Diabetes55:1430-35,2006探討方法:OGTT和胰島素鉗夾VAGESstudy:VeteransAdministrationGeneticEpidemiologyStudyIGT<160<180<200<160<180<200IGT血漿葡萄糖和胰島素曲線下面積（

AUC）04812葡萄糖

AUC(mmol/L120min)04812胰島素

AUC(pmol/L120min)CONCONT2DMQ1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4T2DMIGT<200<160<180OGTT期間胰島素分泌/胰島素反抗指數(shù)(DISPOSITIONIndex處置指數(shù))302010040?INS/?GLU÷

IR非肥胖NGT<100<120<140肥胖組2-小時血糖

(mg/dl)<240<280<360<320>400<400T2DM6-40-2246.54.04.55.05.56.02-小時血漿葡萄糖和胰島素分泌/胰島素反抗指數(shù)之間對數(shù)正態(tài)的相關(guān)性Ln?I/?G÷

IR

(ml/min?kgFFM)Ln2h-血漿葡萄糖(mg/dl)r=0.91p<0.00001T2DM

IGT

NGTIGT(HBA1c=5.9%)IGT…………7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM………12.6%糖尿病四周神經(jīng)病變(%):在IGT人群發(fā)病率…………5-10%DPPGroup,DiabMed24:137-144,2007DiabetesCare24:1148-53,2001;31:464-469,2008IGT人群微血管并發(fā)癥發(fā)病率糖尿病視網(wǎng)膜病變(%):小結(jié)具有最大/幾乎最大程度的胰島素反抗β細胞功能丟失~80%糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率~10%IGT個體:2型糖尿病β細胞衰竭的預(yù)防必需早期干預(yù)(IGT/IFG)應(yīng)當針對已知的促進β細胞衰竭的病理機制進行干預(yù)2型糖尿病的發(fā)病機制高血糖胰島素分泌受損葡萄糖攝取削減肝糖生成增加胰島素反抗空腹狀態(tài)胰島素刺激狀態(tài)基礎(chǔ)HGP(mg/kg?min)2.82.42.01.6p<0.001對照T2DM2型糖尿病基礎(chǔ)肝糖生成(HGP):與空腹血漿葡萄糖(FPG)的關(guān)系DeFronzoetal,Metabolism38:387-395,1989基礎(chǔ)HGP(mg/kg?min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p<0.001比照胰島素反抗空腹狀態(tài)胰島素刺激狀態(tài)2型糖尿病胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取削減T2DM全身葡萄糖攝取(mg/kg?min)對照07654321DeFronzoetal,JCI63:939-46,1979;JCI76:149-55,19850p<0.01p<0.0512下肢葡萄糖攝取(mg/kglegwtpermin)時間(分鐘)1801401006040840對照糖尿病脂解作用增強高血糖

協(xié)調(diào)的四重奏葡萄糖攝取削減胰島素分泌削減肝糖生成增加不協(xié)調(diào)的四重奏胰島素分泌削減脂解作用增加肝糖生成增加葡萄糖攝取削減高血糖Hyperglycemia2型糖尿病的治療:基于病理生理機制的有效治療方案胰島素分泌受損高血糖DPP-IV抑制劑磺脲類

二甲雙胍噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類GLP-1類似物噻唑酮類二甲雙胍脂解作用增加肝糖生成增加葡萄糖攝取削減常規(guī)治療平均HBA1c(%)時間(年數(shù))格列苯脲9876003691215UKPDS352:837-853and853-865,1998UKPDS:磺脲類&二甲雙胍治療對HBA1c的影響MedianHBA1c(%)Time(years)格列苯脲二甲雙胍9876003691215常規(guī)治療UKPDS:磺脲類&二甲雙胍治療對HBA1c的影響UKPDS352:837-853and853-865,1998UKPDS:HbA1C降低1%時糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危急的降低狀況Stratten,BMJ321:405,2000微血管并發(fā)癥心梗中風(fēng)-37%**-14%*-12%*-40-30-20-100危急降低(%)0153045UKPDS:二甲雙胍對糖尿病并發(fā)癥的影響危急降低

(%)微血管并發(fā)癥心梗中風(fēng)死亡29%39%41%42%心血管危急因素心血管危急因素 二甲雙胍高血糖 高甘油三酯血癥 高膽固醇血癥 肥胖高胰島素血癥胰島素反抗1型纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）內(nèi)皮功能異樣 二甲雙胍的作用機制:

臨床視察15010050040200*p<0.01*p<0.01二甲雙胍對葡萄糖代謝和胰島素分泌的影響葡萄糖代謝

(mg/m2permin)血漿胰島素

(I)

濃度

(mU/ml)M/I比率之前之后之前之后之前之后7.55.02.50肝臟葡萄糖輸出(HGP)二甲雙胍治療前二甲雙胍治療后2型糖尿病正常比照HGP(mmol/kgmin)糖原分解糖原合成151050P<0.01二甲雙胍腺苷酸活化蛋白激酶

(AMPK)磷酸化&激活

血漿葡萄糖

&甘油三脂乙酰輔酶A羧化酶(ACC)

活性類固醇調(diào)控單元結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)

表達

肝臟基因表達

肝臟

游離脂肪酸(FFA)/極低密度脂蛋白(VLDL)合成肝糖輸出

葡萄糖轉(zhuǎn)運Kahnetal,NEJM355:2427-43,2006ADOPT:HBA1c隨治療時間的變更HBA1c(%)543210年數(shù)6.46.87.27.68.0羅格列酮（Rosi）格列苯脲（GLY)p<0.001β細胞功能下降率(%每年)p<0.001RosiGLY-2-101HbA1c的變更(%)時間(年數(shù))012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573)格列齊特PERISCOPE(n=181)磺脲類格列美脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲磺脲類磺脲類Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列齊特磺脲類限制血糖的持續(xù)性-2-101HbA1c的變更(%)時間(年數(shù))0123456PIOPIO吡格列酮Rosiglitazone羅格列酮噻唑酮類限制血糖的持續(xù)性

Hanefeld(n=250)

Charbonnel(n=317)

Chicago(n=232)

ADOPT(n=1,456)PIO

PERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIOPROACTIVE探討在高危的2型糖尿病人群:視察吡格列酮治療是否削減總體死亡率和大血管事務(wù)發(fā)生率19歐洲國家5238例2型糖尿病PROACTIVE:構(gòu)成主要復(fù)合終點的主要事務(wù)發(fā)生次數(shù)任何終點

514 572死亡

110

122非致死性心梗

(除外無癥狀性)

85

95無癥狀性心梗

20

23中風(fēng)

76 96截肢

9

15急性冠脈綜合征

42

63冠脈旁路移植/經(jīng)皮冠脈介入治療

101

101下肢血運重建

71

57吡格列酮n=2605勸慰劑n=2633PlcPIO35830114.4%12.3%危急比P值勸慰劑vs

比格列酮0.840.027勸慰劑吡格列酮PROACTIVE(n=5238)死亡,心梗,或中風(fēng)的時間變更LANCET366:1279-89,2005Kaplan-Meier事務(wù)率0.150.100.0500122436時間(月)#事務(wù)數(shù)3年估計值吡格列酮臨床試驗薈萃分析的心血管結(jié)局

(除外PROactive探討)Kaplan-Meier死亡,心梗,中風(fēng)事務(wù)估計率00.020.040.064080120160Comp 5203 2978 1297 488 34

Pio 5949 2859 1247 459 40 比照藥物吡格列酮0事務(wù)概率時間(周)FDA和藥物評價和與探討中心;July30,2007CI=0.55-1.02危急比=0.75吡格列酮(治療1.5年)抑制2型糖尿病頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和冠狀動脈粥樣硬化進展+0.73-

0.25+0.25+0.50+0.750-

0.16P

=

0.002格列美脲吡格列酮粥樣斑塊體積(%)Nissenetal,JAMA299:1567-73,2008Mazzoneetal,JAMA,296:2572-81,2006-

40481216吡格列酮P

=0.02頸動脈IMT-

與基線比較的改變

(μmx10-3)格列美脲TRIPOD(52%)ACTNOW(81%)DREAM(62%)TZDs預(yù)防IGT進展為2型糖尿病PIPOD(62%)篩查人群總數(shù)(n=1850)勸慰劑(n=299)IGT*(n=602)吡格列酮(n=302)*接受單次OGTT(2-小時血糖=140-199mg/dl)進行診斷累積危急比#atrisk勸慰劑 299 吡格列酮 303時間:月HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p<0.00001進展為糖尿病的時間10204050勸慰劑吡格列酮0.50.40.30.20.10215220306.8%每年1.5%每年0須要治療的例數(shù)預(yù)防1例IGT個體進展為2型糖尿病,須要治療23例IGT個體1年艾塞那肽

(BYETTA)開放標簽延長期基線HbA1C=8.3%艾塞那肽對HbA1c

的療效時程時間按(周數(shù))DHbA1c(%)020406080156-2.0-1.000.5勸慰劑-比照試驗艾塞那肽-10gbid安慰劑Dataonfile,AmylinPharm艾塞那肽10gbidDeFronzoetal,DiabetesCare28:1092-1100,2005艾塞那肽治療對餐后血糖和胰島素水平的影響可評價的餐耐量隊列血漿葡萄糖(mg/dL)–30周-30309015010015020025010μg

艾塞那肽

安慰劑

時間(分鐘)血漿葡萄糖(mg/dL)–0周-303090150100150200250進餐艾塞那肽

或

安慰劑血漿胰島素(μU/mL)–30周-3030901500153045基線體重220lbs215lbs220lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202勸慰劑BID(N=128)艾塞那肽5mcgBID(N=128)艾塞那肽10mcgBID(N=137)開放標簽延長期勸慰劑-比照試驗時間(周)D體重(lbs)艾塞那肽對體重的影響D

甘油三酯(mg/dL)DHDL-C(mg/dL)治療82周后四等分下降體重對應(yīng)的甘油三酯和HDL-C的變更下降體重四等分級IIIIIIIV-120-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降體重四等分級IIIIIIIV加用西他列汀西他列汀對HbA1c的影響：與基線相比的變更(HbA1c~8.0%)DiabetesCare29:2638,2006;ClinTher28:1556,2006;Diabetolgia49:2564,2006-1.0-0.50無藥物治療二甲雙胍吡格列酮DHbA1c(%)-0.60-0.67-0.85高血糖精萃的五重奏腸促胰島素作用減弱胰島素分泌削減肝糖生成增加脂解作用增加葡萄糖攝取削減IGT和T2DM患者餐后GLP-1水平降低Toft-NielsenMetal,JCEM86:3717-23,200120151050060120180240時間(分鐘)GLP-1(pmol/l)********正常糖耐量T2DMIGT進餐P<0.012型糖尿病的GLP-1和GIP反應(yīng)

T2DM患者葡萄糖依賴促胰島素樣多肽(GIP)水平增加JonesIRetal,Diabetologia32:668-677,1989210012040080

GIP(pmol/l)T2DM對照*時間(分鐘)P<0.05-0.01***高血糖尖銳參差的六重奏葡萄糖攝取削減脂解作用增加腸促胰島素作用減弱胰島素分泌削減胰島–

a

細胞胰高血糖素分泌增加肝糖生成增加2型糖尿病基礎(chǔ)胰高血糖素水平對維持基礎(chǔ)肝糖生成的作用Baronetal,Diabetes36:274-283,1987050100150200250血漿胰高血糖素(pg/ml)基礎(chǔ)HGP(mg/m2?min)04080120160基礎(chǔ)基礎(chǔ)對照糖尿病糖尿病-生長抑素P<0.00158%對照糖尿病糖尿病-生長抑素P<0.00144%肝糖生成增加高血糖葡萄糖攝取削減脂解作用增加腸促胰島素作用減弱胰島素分泌削減胰島–a細胞胰高血糖素分泌增加隔裂的七重奏葡萄糖重吸取增加S

GL

T

1SGLT2(鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2)腎臟對葡萄糖的處理(180L/天)(900mg/L)=162g/天10%90%葡萄糖無葡萄糖S1S3人體腎臟近端腎小管細胞的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-(2SGLT2

)mRNA和蛋白水平增加對照T2DMAMG攝取0500100015002000CPM*Rahmouneetal,Diabetes54:3427-34,2005*P<0.05-0.01SGLT2蛋白012345對照T2DM*SGLT2mRNA對照T2DM0246標準化的鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白水平*增加倍數(shù)AMG=甲基--D-[U14C]-吡喃葡萄糖苷；

CPM=countsperminute(每分鐘計數(shù))RAD11-30-04129957-12/04根皮苷對空腹和進食后血漿葡萄糖的影響空腹葡萄糖(mg/dl)進食后葡萄糖(mg/dl)90100110120130100150200250300糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對照組糖尿病-

根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對照組****RAD11-30-04129957-12/04糖尿病大鼠根皮苷治療后胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取Rd(mg/kg?min)Rd(mg/kg?min)第1階段第2階段糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病對照組糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對照組20253035101520****達格列凈(DAPAGLIFLOZIN)增加

尿糖排泄降低HbA1c:一項劑量范圍試驗受試者 389例未接受過藥物治療的2型糖尿病患者

HbA1c>7.0%探討設(shè)計12周雙盲勸慰劑比照視察指標 (i) 達格列凈:2.5,5,10,and50mg/day(ii) 二甲雙胍XR:1500mg/day(iii) 勸慰劑空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1cListJetal,ADA,SanFranciscoJune2008達格列凈對HbA1c的影響HbA1c的下降幅度(%)-1-0.50達格列凈2.5mg/d安慰劑二甲雙胍1500mg/dl達格列凈5mg/d達格列凈10mg/d達格列凈50mg/