第十五章藥物動力學探討進展第一節(jié)群體藥物動力學其次節(jié)生理模型藥物動力學第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第五節(jié)時辰藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展隨著藥代動力學及計算機技術的快速發(fā)展，群體藥代動力學（populationpharmacokinetics,PPK）已廣泛地用于臨床治療，成為優(yōu)化個體化給藥方案、治療藥物監(jiān)測以及新藥臨床評價中一個特別有用的方法。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、概述（一）群體藥物動力學的定義和探討目的所謂群體（population）是指依據(jù)探討目的所確定的探討對象的全體。由于群體中各受試對象的遺傳、環(huán)境、養(yǎng)分以及個體特征的不同，藥代動力學參數(shù)具有很大的個體間變異及個體自身變異。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、概述（一）群體藥物動力學的定義和探討目的群體藥代動力學(populationpharmacokinetics)探討來自各受試者參數(shù)的變異狀況，確定藥代動力學參數(shù)的平均值與標準差，以便能計算某一病人的藥代動力學參數(shù)。應用藥代動力學基本原理結合統(tǒng)計學方法探討某一群體藥代動力學參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動力學參數(shù)和群體中存在的變異性。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、概述（二）群體藥物動力學的參數(shù)指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應（fixedeffects）。包括個體間和個體自身變異，指不同病人間、不同試驗者、試驗方法和病人自身隨時間的變異，這些變異又稱隨機效應（randomeffects）。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、群體藥物動力學的探討方法（一）群體藥物動力學的試驗設計數(shù)據(jù)的完整性：具體資料（生理、病理指標，臨床檢驗結果）。劑型、劑量、給藥途徑、給藥間隔、用藥次數(shù)、采樣時間和血藥濃度等。取樣點數(shù)：2~4點。樣本數(shù)：不少于50例。精確性與長期性；合理分組；建立數(shù)據(jù)庫

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、群體藥物動力學的探討方法（二）群體藥物動力學參數(shù)的方法1.單純集聚數(shù)據(jù)分析法（naivepooleddataanalysis,NPD）將集中全部個體的原始血藥濃度數(shù)據(jù)，共同對模型擬合曲線，確定群體藥物動力學參數(shù)。本法忽視個體間藥物動力學特征的差異。2.兩步法（two-stagemethod,TS)（1）求得個體藥物動力學參數(shù)（2）個體化參數(shù)進行統(tǒng)計分析，得到參數(shù)均值及個體間和個體內的差異，得到參數(shù)與固體效應關系。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、群體藥物動力學的探討方法（二）群體藥物動力學參數(shù)的方法3.非線性混合效應模型（nonlinearmixedeffectmodel）確定性變異通過固定效應模型估算，隨機性變異由統(tǒng)計學模型確定，將固定效應和隨機效應統(tǒng)一考察，即為混合效應模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動力學群體分析中重要工具。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、群體藥物動力學的探討方法（二）群體藥物動力學參數(shù)的方法3.非線性混合效應模型（nonlinearmixedeffectmodel）在臨床上只要在一個給藥間隔內，采集血樣1～2次，總共2～4次，就能利用NONMEM程序進行群體藥代動力學探討。但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（sparsedata）很難用經典方法進行藥代動力學分析。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、群體藥代動力學在臨床的應用（一）群體藥物動力學臨床應用1.特殊人群特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者。這些群體的藥代動力學特征，對某些藥物最適給藥方案的設計與修訂至關重要。NONMEM法僅需采血2～4次，適用于開展這類群體的藥代動力學探討。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、群體藥代動力學在臨床的應用（一）群體藥物動力學臨床應用2.生物利用度探討生物利用度探討可用經典的藥代動力學方法，但用NONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點，并可提取較多信息。NONMEM法具有經典法不具有的一些特點：可以比較單次及多次給藥的個體變異；比較速釋及控釋制劑間的變異；干脆依據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、群體藥代動力學在臨床的應用（一）群體藥物動力學臨床應用3.合并用藥在同時或序貫應用兩種或兩種以上藥物時，－種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內過程，定量地探討這種藥物相互作用的影響，對在臨床上合理用藥是很有意義的。NONMEM法可對藥物相互作用進行定量性探討。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、群體藥代動力學在臨床的應用（一）群體藥物動力學臨床應用4.藥物動力學-藥效動力學已成為治療藥物濃度監(jiān)測的熱點。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、群體藥代動力學在臨床的應用（一）群體藥物動力學臨床應用4.優(yōu)化個體化給藥方案依據(jù)NONMEM法估算的藥代動力學群體參數(shù)以及新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重、腎功能等，利用計算機初步推算個體化給藥方案，并預料可能達到的血藥濃度。然后依據(jù)實測血藥濃度，對比修正個體藥代動力學參數(shù)。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、群體藥代動力學在臨床的應用（二）群體藥物動力學在新藥探討中的應用在新藥I期臨床試驗中，目前所接受的藥代動力學經典探討方法，存在著確定的局限性。（1）受試對象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；（2）受試人數(shù)較少；（3）受試對象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、群體藥代動力學在臨床的應用（二）群體藥物動力學在新藥探討中的應用這種基本上屬勻質群體的Ⅰ期臨床試驗受試對象,與Ⅲ、Ⅳ期中大量試驗群體比較，存在較大的差別。例如某些病理生理狀態(tài)，?？勺兏幬飫┝繉ρ帩舛鹊年P系，某些特殊群體又具有某些特殊的藥代動力學特征。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、群體藥代動力學在臨床的應用（二）群體藥物動力學在新藥探討中的應用因此接受NONMEM法開展上述群體的藥代動力學探討，對設計與修正給藥方案是很有意義的。美國FDA已同意對嬰兒及腫瘤病人等群體可接受NONMEM法進行新藥臨床藥代動力學評價。

第一節(jié)群體藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、概述定義：一種在藥物的體內過程、機體的解剖學特性、生理生化參數(shù)三者之間建立確定數(shù)學關系的模型，簡稱生理學模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、概述生理藥物動力學模型的特點生理學室具有明確的生理、生化意義模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動學參數(shù)結合可預料動物的種屬差異可按比例放大，用于不同種屬的動物動物參數(shù)可過渡到人體，具有參考意義不足之處：模擬和求解困難，需大型計算機人體數(shù)據(jù)難以獲得其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（一）全身生理藥物動力學模型其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（一）全身生理藥物動力學模型假定:1.動力學隔室由具體的器官或組織組成2.器官或組織內藥物濃度是勻整分布的3.血流和組織中藥物交換瞬間即達平衡4.藥物總是從血液循環(huán)中被清除到體外則：進入體內的藥物總量應等于被機體清除的總量：其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（一）全身生理藥物動力學模型全身生理藥物動力學模型的建立依據(jù)機體的解剖、生理、生化、藥物的脂溶性、分布特性等將機體劃分成確定的房室數(shù)再依據(jù)各房室的器官容積、血流速率、組織/血漿藥物濃度比、蛋白結合率等參數(shù)建立模型有一個房室就建立一個微分方程，可得到微分方程組，求解可得相應的藥動學參數(shù)其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（二）組織和器官生理藥物動力學模型其次節(jié)生理模型藥物動力學單個具體房室中藥物的清除轉運過程，同樣依據(jù)物質平衡原理：為藥物進入組織的速度為藥物離開組織的速度為藥物在組織內被清除的速度第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（二）組織和器官生理藥物動力學模型其次節(jié)生理模型藥物動力學穩(wěn)態(tài)時，組織中藥量基本維持不變，則有：所以：CL·Cin=QCin

–QCout

Q為流經該組織的血流量Cin為藥物進入組織的動脈血藥濃度Cout為藥物離開組織的靜脈血藥濃度CL為藥物在該特定組織中的表觀清除率用清除率來表示:因為：第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（二）組織和器官生理藥物動力學模型其次節(jié)生理模型藥物動力學上式可進一步表示為：(E表示組織對藥物的萃取率)

CL·Cin=Q(Cin-Cout)=CLint·fCout考慮到游離藥物濃度：依據(jù)上2式可得：第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（二）組織和器官生理藥物動力學模型其次節(jié)生理模型藥物動力學

當組織的內在清除率很小時，即：Q>>CLint（機體的表觀清除率和內在清除率成正比）(機體的表觀清除率趨近于恒定值-血流量)

當組織的內在清除率很大時，即：Q<<CLint第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（二）組織和器官生理藥物動力學模型其次節(jié)生理模型藥物動力學當已知藥物游離分數(shù)f和某特定組織的血流量Q時，可依據(jù)機體的表觀清除率來計算該特定組織的內在清除率：第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（三）生理藥物動力學模型方程假設：(1)藥物的分布受到血流速率限制(2)各房室內的藥物分布是勻整的(3)腎排泄和肝代謝聽從一級速率過程(4)藥物在組織血液中的安排系數(shù)與時間無關其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（三）生理藥物動力學模型方程則有：其次節(jié)生理模型藥物動力學Qi和Ci為該室的血流量和流出血中的藥物濃度，Qji和Cji為有血流流入i室的j室的血流量和從j室流出血中藥物濃度Vi為第i個生理室的容積fi為第i室內藥物的游離分數(shù)，第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（三）生理藥物動力學模型方程其次節(jié)生理模型藥物動力學這時式中的Ci和Cji稱已代表組織藥物濃度Kp表示組織/血液藥物濃度安排系數(shù)（表觀安排系數(shù)）若用組織濃度代替血藥濃度。設Kp＝C組/C血，則有——上式即為基本的生理藥物動力學模型方程第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（三）生理藥物動力學模型方程其次節(jié)生理模型藥物動力學可以建立9個微分方程：第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（四）生理藥物動力學模型參數(shù)1.生理解剖學參數(shù)血液灌注的流量Q組織、器官的容積V其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（四）生理藥物動力學模型參數(shù)2．生化學參數(shù)其次節(jié)生理模型藥物動力學①藥物的游離分數(shù)(f)②內在清除率(CLint)第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（四）生理藥物動力學模型參數(shù)2．生化學參數(shù)其次節(jié)生理模型藥物動力學③表觀安排系數(shù)（Kp）有代謝或排泄的組織：依據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)計算Kp值無代謝和排泄的組織：第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（四）生理藥物動力學模型參數(shù)2．生化學參數(shù)其次節(jié)生理模型藥物動力學③表觀安排系數(shù)（Kp）依據(jù)藥物消退相數(shù)據(jù)計算Kp值無代謝和排泄的組織：有代謝或排泄的組織：第十五章藥物動力學探討進展二、生理藥物動力學模型的建立（四）生理藥物動力學模型參數(shù)2．生化學參數(shù)其次節(jié)生理模型藥物動力學③表觀安排系數(shù)（Kp）依據(jù)藥物在血液和組織中的游離分數(shù)計算Kp值第十五章藥物動力學探討進展三、生理藥物動力學模型的應用（一）探討方法的應用和數(shù)據(jù)處理軟件1.建立模型：房室數(shù)目的確定應恰當

血流限速模型膜限速模型其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、生理藥物動力學模型的應用（一）探討方法的應用和數(shù)據(jù)處理軟件2.收集參數(shù)生理模型參數(shù):器官容積、血流速率等可從有關文獻查得生化模型參數(shù):表觀安排系數(shù)（Kp）藥物的游離分數(shù)（f）內在清除率（CLint）——須要通過試驗求算3.方程求解選擇合適的程序其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、生理藥物動力學模型的應用（二）生理藥物動力學模型的種間外推和種屬內推1.生理類比法假定：藥物的表觀安排系數(shù)和組織攝取率在動物間是不變的，則可將人體的生理、生化參數(shù)代入在動物體內中建立的相應的方程中，求解就可得到人體的藥物動力學方程。其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、生理藥物動力學模型的應用（二）生理藥物動力學模型的種間外推和種屬內推2.體形變異法解剖、生理參數(shù)是體重的指數(shù)函數(shù)X=aWbX：解剖或生理參數(shù)；W：體重；a：體形變異系數(shù)；b：體形變異指數(shù)其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展三、生理藥物動力學模型的應用（二）生理藥物動力學模型的種間外推和種屬內推3.等價時間法不同種族動物完成整個生命過程和完成藥物體內過程所需時間有可比性以靜脈給藥的MRT或血容量對心輸出量的比值作指標，人參比標準為

人小鼠大鼠猴犬

1min0.13min0.22min0.49min0.52min

以上是相對于人體等價時間。與動物平均體重的1/4成正比。其次節(jié)生理模型藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展藥物動力學、藥效動力學概念藥物動力學應用了動力學原理與數(shù)學處理方法；定量地描述通過各種途徑給藥（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）的藥物在體內的動態(tài)變更規(guī)律；其中包括了藥物的吸取、分布、代謝、排泄等過程。藥效動力學探討藥物對機體的作用原理與規(guī)律的科學；描述藥理效應隨血藥濃度變更的規(guī)律；分析藥理效應的時間過程。第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系第十五章藥物動力學探討進展藥動-藥效模型（PK-PDmodel）確定劑量與效應關系后依據(jù)藥物動力學模型探討經時過程血藥濃度和與效應的關系，將藥物動力學和藥效動力學結合起來，增加作用部位的效應室，組成藥物動力學和藥效動力學結合模型，簡稱PK-PD模型。藥動－藥效學是綜合探討體內藥物的動力學過程與藥效量化指標的動力學過程，其本質是一種藥量與效應之間的轉化過程。第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系第十五章藥物動力學探討進展藥動-藥效模型（PK-PDmodel）藥動藥效結合模型在藥理學、毒理學、臨床應用、新藥開發(fā)等領域發(fā)揮越來越重要的作用，應用于藥物作用機理的探討、臨床給藥方案的個體化、藥物治療型和平安性的評估以及預料活性化合物等工作。第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系第十五章藥物動力學探討進展一、血藥濃度與藥理效應的關系血藥濃度-藥理關系往往比較困難。藥理效應的大小不僅與血藥濃度有關，而且更與效應部位濃度有干脆關系。血藥濃度和療效之間不是一個簡潔的比例關系，隨意加大劑量，往往并不能獲得預期效果。-血藥濃度和藥理效應呈線性相關-血藥濃度和藥理效應呈非線性相關-血藥濃度和藥理效應呈間接相關第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系第十五章藥物動力學探討進展一、血藥濃度與藥理效應的關系（一）血藥濃度和藥理效應呈線性相關藥物的劑量和藥效之間呈確定線性關系，隨著血藥濃度的增加，藥效也漸漸增加，最終達到一個最大值，如圖所示第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系第十五章藥物動力學探討進展一、血藥濃度與藥理效應的關系（一）血藥濃度和藥理效應呈線性相關第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系治療濃度范圍：常為20%~80%藥理效應強度所對應的血藥濃度范圍，這時可接受近似直線關系來處理。即：E=mlgC+e式中E表示藥理效應強度，m為直線的斜率，代表在某確定血藥濃度范圍內藥理效應衰減常數(shù)，C為血藥濃度，e為常數(shù)。解lgC得：假設用一室模型靜脈給藥來分析，其血藥濃度和時間的關系如下：

設血藥濃度等于C0時，其對應的藥理效應強度為E0，上式整理得：第十五章藥物動力學探討進展一、血藥濃度與藥理效應的關系（二）血藥濃度與藥理效應呈非線性相關第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系S型曲線可由Hill方程來描述：式中E為血藥濃度等于C時所對應的藥理效應強度；Emax為藥理效應強度的最大值，即當C→∞時的E值；EC50為藥理效應強度達最大值的一半時所對應血藥濃度；m為一常數(shù)，它反映出濃度-效應關系曲線的形態(tài)。

其藥理效應經時變更的規(guī)律可用下式來描述：對Hill方程進行變換得：

兩邊取對數(shù)得：依據(jù)上式，以lgC作圖可得始終線，該直線的斜率就是m，設直線的截距為b，則EC50=lg-1(b/m)。求出了m和EC50，也就確定了濃度-效應關系方程。第十五章藥物動力學探討進展一、血藥濃度與藥理效應的關系（三）血藥濃度和藥理效應呈間接相關第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系藥理效應在外周室-當時始血藥濃度很高時，其藥理效應并不強，甚至很弱。-當血藥濃度進一步分布到周邊室后，才漸漸產生藥理效應，至中心室和周邊室血藥濃度達平衡時，藥理效應達最大，隨后藥理效應才隨著血藥濃度的衰減而削減。第十五章藥物動力學探討進展一、血藥濃度與藥理效應的關系（三）血藥濃度和藥理效應呈間接相關第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系藥理效應部位在不同的房室有些藥物的藥效是由多種藥理作用合并產生的，而作用部位可來自同一房室，也可來自不同的房室。第十五章藥物動力學探討進展一、血藥濃度與藥理效應的關系（三）血藥濃度和藥理效應呈間接相關第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系藥理效應間接產生華法令的藥效是間接產生的，其作用機制是抑制凝血酶原復活物的合成，但不能影響凝血酶原復活物的分解，因此給藥后一段時間內視察不到明顯的抗凝活性，直到數(shù)天后體內凝血酶原復活物漸漸分解，才漸漸達到最大的抗凝活性。臨床上按確定劑量口服給藥，華法令的血藥濃度由高到低發(fā)生波動，但其抗凝作用通常要到2天后才達到最大活性。第十五章藥物動力學探討進展二、血藥濃度和半衰期以及藥理作用持續(xù)時間的關系第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系藥理作用的持續(xù)時間事實上是劑量和作用部位的藥物消退速率的函數(shù)；-單室模型藥物單劑量靜脈給藥-將C0=D0/V代入得：第十五章藥物動力學探討進展二、血藥濃度和半衰期以及藥理作用持續(xù)時間的關系第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系藥理作用的持續(xù)時間事實上是劑量和作用部位的藥物消退速率的函數(shù)；-k值減小或t1/2增加時，可導致作用持續(xù)時間成比例增長。即作用持續(xù)時間和藥物的半衰期成正比。-劑量和作用持續(xù)時間是按劑量每增加一倍，作用持續(xù)時間就增加一個半衰期。第十五章藥物動力學探討進展二、血藥濃度和半衰期以及藥理作用持續(xù)時間的關系第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系例題：某抗生素符合單室模型，表觀分布容積為10L，消退速率常數(shù)為1.0h-1，它的最低有效濃度為0.1μg/ml，如單劑靜脈注射100mg，teff為多少？如劑量增加至400mg，teff為多少？如劑量增加至1000mg，teff為多少？解當劑量為100mg時

當劑量為400mg時

當劑量為1000mg時結果表明劑量翻兩翻，作用持續(xù)時間增加了兩個半衰期；當劑量增加了10倍，作用持續(xù)時間僅增加了50%。第十五章藥物動力學探討進展三、具有效應室的藥物動力學—藥效動力學模型效應室不是藥物動力學模型的一部分，而是與含藥物的血漿室連接的虛擬藥效動力學房室（一）效應室的歸屬Wagner法：藥物所產生的效應變更與其在作用部位的藥量變更應是平行的關系；Gibaldi法：藥物所產生的效應與其在作用部位的藥量應是一一對應的關系；Paalzow法：通過作圖的方法來確定歸屬；Sheiner法：效應室作為一個獨立的房室，而不是歸屬在哪一個房室中，效應室與中心室按一級過程相連。第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系第十五章藥物動力學探討進展三、具有效應室的藥物動力學—藥效動力學模型（二）PK-PD模型的屬性干脆連接與間接連接模型：干脆連接模型是指被測血藥濃度干脆與效應位點處藥物濃度相連間接連接模型血藥濃度與效應時間有短暫錯位干脆反應與間接反應模型：干脆反應模型所視察到的效應是由效應位點處濃度所確定間接反應模型是指藥物作為誘導源最終作用于受體部位而產生效應時間依靠和非時間依靠模型：時間依靠型藥動學參數(shù)可能上升或降低非時間依靠型的藥效學參數(shù)不隨時間的變更而變更，維持恒定第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系第十五章藥物動力學探討進展三、具有效應室的藥物動力學—藥效動力學模型

第三節(jié)藥物動力學與藥效動力學的相互關系（三）單室PK-PD模型靜脈注射給藥的PK-PD模型：

血管外給藥的PK-PD模型：

靜脈滴注給藥的PK-PD模型第十五章藥物動力學探討進展1.Chiraldrug在有機化合物分子中，相同結構基團在三維空間排列不同的化合物稱為立體異構體，立體異構體中的對映體之間互為鏡像關系，在空間上不能重疊，就象人的左右手一樣，稱為手性化合物，作為藥用的即為手性藥物。2.優(yōu)映體/劣映體大多數(shù)手性藥物中某單一對映體療效高，不良反應小，通常將該類對映體稱為優(yōu)映體（eutomer），而將無活性或活性低的對映體稱為劣映體（distomer）。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展3.stereoselectivityinpharmacokinetics是指手性藥物對映體在吸取、分布、代謝和排泄過程中的差異。4.stereoselectivityinpharmacodynamics是指手性藥物對映體間的藥效學作用及其機制存在著質和量的差異。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展近年來手性藥物狀況第四節(jié)手性藥物的藥物動力學藥物(1992)天然及半合成藥物(556)合成藥物(1327)非手性藥(9)手性藥(547)單一對映體(537)非手性藥物(857)手性藥物(579)單一對映(73)外消旋體(506)第十五章藥物動力學探討進展（一）手性藥物的生物活性1.優(yōu)對映體具有藥理作用，劣對映體活性弱或無活性：這類手性藥物中只有一種對映體與受體有較強的親和力，有活性，而另一種則作用弱或基本無活性，這種劣對映體相當于雜質。2.兩個對映體的作用相同：這類手性藥物通常其手性中心不是活性中心。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展（一）手性藥物的生物活性3.兩個對映體的作用相反：這類藥物的兩個對映體與受體均有確定親和力，但通常一種對映體具有活性，另一種對映體起相反拮抗作用。4.兩個對映體具有不同的藥理活性：這類藥物兩個對映體作用于不同的受體而呈現(xiàn)不同的藥理作用。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展（一）手性藥物的生物活性第四節(jié)手性藥物的藥物動力學手性藥物對映體與受體或靶點結合模型(KatoR,IkedaN,YabekS,etal.Electrophysiologiceffectsofthelevo-anddextrorotatoryisomersofsotalolinisolatedcardiacmuscleandtheirinvivopharmacokinetics.JAmCollCardiol.1986,7:116–125)第十五章藥物動力學探討進展（二）藥物動力學的立體選擇性吸取過程藥物的吸取機制：主動轉運或促進擴散吸取具有立體選擇性，對映體間的吸取有差異。藥物的吸取速率：藥物在胃腸道的吸取速率也對藥物對映體的藥物動力學立體選擇性有影響。腸道藥物代謝酶：在吸取過程中藥物代謝酶對于不同對映體的代謝程度差異。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展（二）藥物動力學的立體選擇性分布過程手性藥物對映體與蛋白的結合可能存在立體選擇性，從而影響對映體的表觀分布容積和總體清除率。藥物的組織分布也有確定的立體選擇性。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展（二）藥物動力學的立體選擇性代謝過程1.代謝底物的立體選擇性：手性藥物的對映體與藥物代謝酶的親和力不同，而導致兩個對映體在相同條件下被同一酶系統(tǒng)代謝時，代謝的途徑、速度或程度可能出現(xiàn)差異。2.代謝產物的立體選擇性：在藥物的代謝產物生成過程中形成手性中心，所生成的代謝產物的兩種對映體比例不等。

第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展第四節(jié)手性藥物的藥物動力學代謝物砜5’-羥基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-異構體2%Clint=14.6μL/min/mgClint=42.5μL/min/mgOmeprazoleR/S代謝差異第十五章藥物動力學探討進展（二）藥物動力學的立體選擇性藥物排泄1.腎排泄：腎小管的主動分泌和主動重吸取可能存在立體選擇性，而被動轉運過程不涉及立體選擇性問題。2.膽汁排泄：藥物的膽汁排泄的主動轉運過程會涉及到立體選擇性問題。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展（三）影響手性藥物生物活性的因素種屬與遺傳因素1.藥物動力學方面的立體選擇性存在種屬差異。對于存在立體選擇性種屬差異的狀況，依據(jù)動物試驗結果外推至人體會有較大風險。2.不同種族間藥物代謝往往也存在立體選擇性差異。3.藥動學立體選擇性還受遺傳多態(tài)性的影響，特殊是當手性藥物的代謝涉及CYP2C9、2C19及2D6等同工酶時，這種立體選擇性表現(xiàn)出較大的個體差異。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展（三）影響手性藥物生物活性的因素生理、病理狀況1.年齡可能影響手性藥物的藥動學立體選擇性。有的對映體的藥代動力學受年齡影響較大，有的對映體的藥代動力學則不受年齡的影響。2.有些狀況下病理狀況也會影響手性藥物的藥物動力學立體選擇性。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展（三）影響手性藥物生物活性的因素藥物相互作用1.對映體間的相互作用。在體內代謝過程中，對映體間可能存在相互抑制作用，從而影響其藥物動力學。2.其他藥物對手性藥物藥動學立體選擇性的影響。有的藥物能使手性藥物藥動學的立體選擇性消逝，或影響某種對映體的體內過程。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展（三）影響手性藥物生物活性的因素

劑型因素不同劑型、不同給藥途徑對手性藥物藥動學的立體選擇性有影響。這是因為手性藥物的藥動學可能受到立體選擇性首過效應和門靜脈內立體選擇性血漿蛋白結合的影響，使藥物對映體進入體循環(huán)的量和速度有差異。第四節(jié)手性藥物的藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展時辰藥物動力學(chronopharmacokinetics)是探討藥物及其代謝物在體內過程中的節(jié)律性變更以及規(guī)律和機制的科學；是介于時辰生物學與藥物動力學之間的一種新的分支學科。時辰藥動學的探討有助于理解藥物體內處置；闡明其時辰藥效現(xiàn)象；更好地指導臨床用藥以及藥物新劑型的開發(fā)。第五節(jié)時辰藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、藥物體內過程的時間節(jié)律（一）藥物吸取的時辰差異以口服給藥為例，藥物的吸取受以下性質影響：藥物理化性質親水性親脂性溶解度等藥物吸取胃腸的生物膜面積與結構胃液pH胃排空和胃腸蠕動胃腸血流第五節(jié)時辰藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、藥物體內過程的時間節(jié)律（一）藥物吸取的時辰差異胃液pH在08：00最高，22：00最低；胃液分泌量在06：00最低，22：00最高；胃排空的速率和小腸的蠕動速率都是白天大于晚上；血流量在活動期較高，休息期較低。第五節(jié)時辰藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、藥物體內過程的時間節(jié)律（二）藥物分布的時辰差異藥物分布主要由以下性質來確定：器官血流量呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變更血漿及組織蛋白的結合率呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變更藥物透過細胞膜的實力血腦屏障的通透性白天高于夜晚脂溶性藥物膜通透的節(jié)律性大于水溶性藥物第五節(jié)時辰藥物動力學第十五章藥物動力學探討進展一、藥物體內過程的時間節(jié)律（三）藥物代謝的時辰差異肝臟是藥物代謝的主要場所藥物代謝取決于肝藥酶的活性以及肝臟的血流量健康者仰臥時,8:00肝中血流量最大，14：00最小因此說明白高提取率的藥物的清除率白天增加，夜晚削減第