藥物雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)檢查第一頁，共六十二頁，2022年，8月28日引入——阿司匹林的[檢查]項檢

查

什

么

？第二頁，共六十二頁，2022年，8月28日內(nèi)容概述

1一般雜質(zhì)檢查法2特殊雜質(zhì)檢查法3第三頁，共六十二頁，2022年，8月28日概述解決以下四個問題？1、什么是雜質(zhì)？2、藥物中雜質(zhì)從哪里來？3、雜質(zhì)如何分類？4、雜質(zhì)的檢查方法有哪些？如何計算?第四頁，共六十二頁，2022年，8月28日什么是雜質(zhì)？1.有毒副作用的物質(zhì)

2.本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)3.本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)藥物純度第五頁，共六十二頁，2022年，8月28日雜質(zhì)的來源

生產(chǎn)中引入原料中間體副產(chǎn)物降解產(chǎn)物

兩大來源

貯藏過程中產(chǎn)生水解氧化分解異構(gòu)化第六頁，共六十二頁，2022年，8月28日雜質(zhì)的分類T特殊雜質(zhì)氯化物硫酸鹽鐵鹽重金屬砷鹽水分易炭化物熾灼殘渣有機溶劑殘留等收載在中國藥典的附錄中一般雜質(zhì)某一個或某一類生產(chǎn)或貯藏過程引入的雜質(zhì)收載在正文項下第七頁，共六十二頁，2022年，8月28日雜質(zhì)檢查方法對照溶液比較

平行實驗不知道準(zhǔn)確的量不需要對照溶液反應(yīng)的靈敏度

陰性反應(yīng)不需要對照溶液

吸光度、旋光度、pH值等實驗指標(biāo)不超過規(guī)定限量對照法比較法靈敏度法第八頁，共六十二頁，2022年，8月28日雜質(zhì)檢查方法——雜質(zhì)限量計算藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量百分之幾百萬分之幾(PPM)雜質(zhì)的限量檢查雜質(zhì)的最大允許量雜質(zhì)限量=————————X100%

供試品量C標(biāo)×V標(biāo)雜質(zhì)限量=————————X100%

供試品量對照法第九頁，共六十二頁，2022年，8月28日雜質(zhì)限量計算——對照法實例對乙酰氨基酚中氯化物限量計算方法：取對乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加熱溶解后，冷卻，濾過，取濾液25ml，依法檢查，所發(fā)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml(每1ml相當(dāng)于10μg的Cl)制成的對照液比較，不得更濃。問：氯化物的限量是多少？限量為0.01%第十頁，共六十二頁，2022年，8月28日課堂活動取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液(pH4.5)2ml，依法檢查，含重金屬不得超過百萬分之五（5ppm）。問應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml相當(dāng)于10μg的pb）多少ml?2.0ml第十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日一般雜質(zhì)檢查法

氯化物檢查法硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法

重金屬檢查法

砷鹽檢查法溶液的澄清度檢查溶液顏色檢查法干燥失重測定法

水分測定法易炭化物檢查法熾灼殘渣檢測法

有機溶劑殘留量測定法第十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日一般雜質(zhì)檢查法葡萄糖中氯化物的檢查1、檢查什么雜質(zhì)、意義2、采用什么方法？3、實驗原理？4、操作步驟、結(jié)果判定5、特殊試劑的用途6、注意事項如何學(xué)習(xí)？葡萄糖中氯化物的檢查第十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日葡萄糖中氯化物的檢查第十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日氯化物檢查法1.原理

比濁法——氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應(yīng),生成氯化銀白色渾濁。

Cl-+Ag+

H+AgCl第十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日樣品管對照管1.0mL用水稀釋至50mL6.0mL0.60g0.010%(濃度：10gCl－/ml)操作方法(對照法)第十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日3.結(jié)果觀察方法暗處放置5min(避免AgCl分解)氯化物檢查法供試溶液所顯乳光淺于對照溶液符合規(guī)定（不符合規(guī)定）第十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日課堂活動硝酸在氯化物檢查中所起的作用？方法中，標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉的最佳用量是多少ml?為什么？簡述內(nèi)消色法的操作過程假設(shè)：葡萄糖中的氯化物限量是0.001%,根據(jù)所學(xué)的知識，請你設(shè)計實驗方法（供試品的取樣量和標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液的用量）第十八頁，共六十二頁，2022年，8月28日

為了保證樣品管與對照管的反應(yīng)條件一致,要求樣品管與對照管要平行操作——平行試驗.①

平行試驗注意事項及討論氯化物檢查法第十九頁，共六十二頁，2022年，8月28日②

加稀硝酸的目的

加速氯化銀混濁的生成,產(chǎn)生較好的乳濁；避免產(chǎn)生碳酸銀、磷酸銀沉淀；

避免氯化銀氧化成氧化銀。

氯化物檢查法用量10ml為宜

第二十頁，共六十二頁，2022年，8月28日有顏色樣品的處理——內(nèi)消法?量＋AgNO3→過濾至澄清＋標(biāo)準(zhǔn)Clˉ→對照?量＋AgNO3→樣品比較對照與樣品的渾濁程度供試液第二十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日重金屬檢查法定義——重金屬是指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)(Ag,Pb,Hg,Cu,Cd,Sn,Bi等），以鉛為代表什么是重金屬？第二十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日重金屬檢查法四種方法(2005版藥典)

硫代乙酰胺法熾灼檢查法硫化鈉法微孔濾膜法第二十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日重金屬檢查法2010年版ChP收載3種方法:第一法硫代乙酰胺法第二法熾灼后的硫代乙酰胺第三法硫化鈉法第二十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日原理：CH3CSNH2+H2O→CH3CONH2+H2SH2S=2H++S2ˉPb2++S2ˉPbS↓（黃-黑色）第一法硫代乙酰胺法pH3.5標(biāo)準(zhǔn)液：取Pb(NO3)2，先配成儲備液(為防水

解），臨用時再稀釋成10ugPb/ml

標(biāo)準(zhǔn)液濃度：以10～20ugPb/27ml為宜樣品管對照管監(jiān)控管同法操作第二十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日注意事項：本法合適的酸度為供試品溶液有色：在對照管中加少量稀焦糖溶液，（也可加其他無干擾的指示劑等）使兩管色調(diào)一致。如果外消色法不能消除干擾，可采用內(nèi)消色法供試品含有微量Fe3+

：會氧化H2S析出S↓，可加，使Fe3+→Fe2+，同時在對照管中加等量的VitC，再依法測定第二十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日第二法熾灼破壞后硫代乙酰胺法應(yīng)用范圍：適合于含芳環(huán)或雜環(huán)等能與重金屬離子形成配位化合物的有機藥物方法：采用三酸處理，然后按第一法測定取熾灼殘渣項下遺留的殘渣（H2SO4處理）殘渣+HNO3→加熱處理，蒸干→殘渣殘渣+HCl→溶解→加熱蒸干（除殘留HCl）殘渣+水→溶解，加氨試液調(diào)pH至中性→移至比色管中,按第一法檢查第二十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日標(biāo)準(zhǔn)管同法處理(空白)。熾灼溫度應(yīng)控制在500～600C含鈉或氟有機物（安乃近、諾氟沙星）熾灼時會腐蝕瓷坩堝，改用鉑或石英坩堝第二法熾灼破壞后硫代乙酰胺法馬弗爐第二十八頁，共六十二頁，2022年，8月28日第三法硫化鈉法在堿性條件下，以硫化鈉為試液，適合于不溶于稀酸而溶于堿的藥物方法：取供試品適量+NaOH+H2O→溶解+Na2S試液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛液同法處理后的顏色比較注意：硫化鈉試液對玻璃有腐蝕，久置產(chǎn)生絮狀物，應(yīng)臨用新配第二十九頁，共六十二頁，2022年，8月28日第四法：微孔濾膜法結(jié)果判斷：1、2、3法淺于對照溶液管；4法斑點顏色淺于標(biāo)準(zhǔn)鉛斑。適合于含重金屬2-5μg或有色溶液的藥物的重金屬檢查第三十頁，共六十二頁，2022年，8月28日課堂活動及作業(yè)自學(xué)：硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法砷鹽檢查法第三十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日自學(xué)情況檢查1.硫酸鹽檢查的目的、方法及檢查原理？2.硫酸鹽檢查的對照溶液、濃度、最佳取樣量？3、鹽酸在檢查中所起的作用？1.鐵鹽檢查的目的、方法及檢查原理？2.鐵鹽檢查的對照溶液、濃度、最佳取樣量？3.過硫酸銨在檢查中所起的作用？第三十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日硫酸鹽的檢查原理：SO42﹣+Ba2+→BaSO4↓(白色渾濁)與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液按同法操作所得結(jié)果比較酸及酸度：加稀HCl使成酸性，可防止BaCO3↓,Ba3(PO4)2↓

形成。SO42﹣的濃度：0.1～0.5mgSO4/50ml為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫

酸鉀溶液（0.1mgSO4/ml）1.0～5.0ml。注意：溶液渾濁或有色的處理方法：與Clˉ檢查法相似第三十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日鐵鹽檢查法原理：Fe3++6SCNˉ→[Fe(SCN)6]3ˉ（紅色）反應(yīng)在HCl酸性中進行，可防止Fe3+水解Fe3+的濃度：10～50μgFe3+/50ml為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨溶液[FeNH4(SO4)2·12H2O]1.0～5.0ml(10μgFe3+/ml)Fe的存在形式：

Fe2+無此反應(yīng)，需加入氧化劑過硫酸銨氧化Fe2+→Fe3+，同時防止硫氰酸鐵分解。或加硝酸處理，但需加熱煮沸除去NO第三十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日供試品顯色，立即與同法制成的對照溶液比較加水溶解25ml稀HCl

4ml過硫酸銨50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容鐵鹽檢查法第三十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日注意事項標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨配制時為防止水解，需加適量硫酸反應(yīng)可逆，加過量試劑可提高反應(yīng)靈敏度。同時可消除一些陰離子（Cl﹣，PO43﹣，SO42﹣，枸櫞酸根）與Fe3+

形成有色配位物而引起的干擾供試品與對照品色調(diào)不一致或呈色淺：可加正丁醇或異戊醇提取環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物：需經(jīng)熾灼破壞后測定第三十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日砷鹽檢查法古蔡法方法二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC）第三十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日古蔡法裝置Ag-DDC法裝置第三十八頁，共六十二頁，2022年，8月28日砷鹽檢查法——古蔡法AsO33ˉ+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H2OAsH3↑+2HgBr2(試紙)→砷斑與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法操作。砷斑：As(HgBr)3(黃色)AsH(HgBr)2(棕色)

As2Hg3(棕黑色)標(biāo)準(zhǔn)砷液（As2O3溶液，1μgAs/ml）藥典規(guī)定取2ml制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑。標(biāo)準(zhǔn)樣品第三十九頁，共六十二頁，2022年，8月28日KI和SnCl2的作用KI的作用：AsO43ˉ+Iˉ→AsO33ˉ+I24Iˉ+Zn2+→[ZnI4]2ˉSnCl2的作用:I2+Sn2+→2Iˉ+Sn4+AsO43ˉ+Sn2+→AsO33ˉ+Sn4+SnCl2+Zn→Zn-Sn齊SnCl2和KI還可抑制SbH3(銻化氫)的生成五價砷

還原成

三價砷第四十頁，共六十二頁，2022年，8月28日二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)AsH3↑+6Ag(DDC)+3吡啶→As(DDC)3+6Ag(膠態(tài))+3吡啶·HDDC紅色膠態(tài)銀目視比色法510nm測定A值第四十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日顯色在2小時內(nèi)穩(wěn)定，重現(xiàn)性好含銻藥物不干擾測定用于砷鹽的限量檢查和微量砷鹽的含量測定二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)第四十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日注意事項檢驗藥品需要進行有機破壞后再進行砷鹽檢查，標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)照供試品項下同法進行處理所用儀器與試液用本法檢查，無不生成砷班制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑和標(biāo)準(zhǔn)砷對照液，應(yīng)與供試品檢查同時進行第四十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日課后作業(yè)準(zhǔn)備內(nèi)容：項目標(biāo)準(zhǔn)、儀器與試藥，檢測步驟，結(jié)果判斷(參考資料：教材P61、《中國藥典》二部；《中國藥典檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》)準(zhǔn)備實訓(xùn)項目五：葡萄糖中氯化物的檢查第四十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日溶液顏色檢測控制藥品在生產(chǎn)和貯藏中過程中產(chǎn)生的有色雜質(zhì)方法目視比色法分光光度法色差計法與規(guī)定色調(diào)色號的標(biāo)準(zhǔn)比色液進行比較第四十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日溶液顏色檢測比色用重鉻酸鉀、比色用硫酸銅、比色用氯化鈷第四十六頁，共六十二頁，2022年，8月28日溶液顏色檢測無色用什么作為對照溶液？棕紅色2號標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)比色液如何配制？“無色”系指供液品的顏色相同于所用的溶劑，“幾乎無色”系指淺于用水稀釋1倍后相應(yīng)色調(diào)的1號標(biāo)準(zhǔn)比色液第四十七頁，共六十二頁，2022年，8月28日熾灼殘渣檢查定義：系指有機藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機藥物加熱分解后，高溫?zé)胱扑a(chǎn)生的非揮發(fā)性無機雜質(zhì)的硫酸鹽。方法：供試品置恒重的坩堝中，緩緩熾灼至炭化，放冷后加硫酸濕潤，低溫加熱至硫酸蒸氣除盡后，于高溫（700～800℃）熾灼至完全灰化，放冷，稱重，再熾灼至恒重限量一般控制在0.1-0.2%，取樣量為1-2g馬弗爐第四十八頁，共六十二頁，2022年，8月28日對乙酰氨基酚熾灼殘渣檢查干燥坩堝：17.3314g，繼續(xù)干燥坩堝：17.3312g裝入對乙酰氨基酚總重：19.1834g熾灼后總重：17.3329g，繼續(xù)熾灼后總重：17.3328g請計算!第四十九頁，共六十二頁，2022年，8月28日注意事項遺留的熾灼殘渣需留作重金屬檢查時，熾灼溫度應(yīng)控制在500-600C熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在規(guī)定溫度繼續(xù)熾灼30分鐘以上恒重——連續(xù)二次稱重重量差＜0.3mg含氟、鈉藥物對磁坩堝有腐蝕，應(yīng)采用鉑坩堝第五十頁，共六十二頁，2022年，8月28日干燥失重檢查法干燥失重：是指藥物在規(guī)定的條件下經(jīng)干燥后所減失的重量。主要指水分，也包括其他揮發(fā)性雜質(zhì)。第五十一頁，共六十二頁，2022年，8月28日干燥失重檢查法鼓風(fēng)烘箱減壓烘箱扁形稱量瓶減壓玻璃干燥器第五十二頁，共六十二頁，2022年，8月28日干燥劑干燥法(常溫減壓干燥法)本法適用于受熱易分解或易升華的藥物。將樣品置干燥器內(nèi)干燥至恒重常用干燥劑有：硅膠、硫酸、無水氯化鈣、五氧化二磷等。其中五氧化二磷吸水效力最強，但P2O5吸水后產(chǎn)生H3PO4，若樣品對酸不穩(wěn)定，可能會受影響樣品第五十三頁，共六十二頁，2022年，8月28日有機溶劑殘留測定法殘留溶劑：在合成原料藥，輔料或制劑生產(chǎn)的過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機溶劑。第五十四頁，共六十二頁，2022年，8月28日有機溶劑殘留測定法主要的有機溶劑：苯、三氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯、環(huán)氧乙烷氣相色譜儀第五十五頁，共六十二頁，2022年，8月28日有機溶劑殘留測定法色譜系統(tǒng)與系