中藥藥理教研室

吳斐華AntianginalDrugs第28章抗心絞痛藥AntianginalDrugs第一節(jié)概述一、心絞痛冠狀動(dòng)脈性心臟?。╟oronaryheartdisease），簡(jiǎn)稱冠心?。ㄈ毖孕呐K?。汗跔顒?dòng)脈粥樣硬化或痙攣時(shí)所導(dǎo)致的心肌缺血缺氧。缺血性心臟病的臨床癥狀主要為心絞痛心絞痛：是冠狀動(dòng)脈供血不足引起心肌急劇的、暫時(shí)的缺血和缺氧而引起的臨床綜合癥。

第一節(jié)概述臨床表現(xiàn)：胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛悶痛或壓榨性痛感，常放射至左肩，左上肢及肢端。一般歷時(shí)1~5min，很少超過(guò)10~15min。休息或用藥物治療后?？删徑狻Ｍ从X(jué)的因素：缺血缺氧時(shí)積聚過(guò)多的代謝產(chǎn)物，如乳酸、丙酮酸、K+，以及組胺，刺激心肌植物神經(jīng)傳人纖維末梢。二、心絞痛分類1．勞累性心絞痛(anginaofeffort)：穩(wěn)定型、初發(fā)型、惡化型由勞累、情緒波動(dòng)或其他增加心肌耗氧量的因素引發(fā)，休息或舌下含服硝酸甘油可緩解。穩(wěn)定型心絞痛:心外膜冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化性狹窄所致。2．自發(fā)性心絞痛(anginapectorisatrest)：與心肌耗氧量無(wú)明顯關(guān)系，多發(fā)于安靜狀態(tài)，癥狀重時(shí)間長(zhǎng)。不易被硝酸甘油緩解。3．混合性心絞痛(mixedpatternofangina):

心肌需氧量增加或無(wú)明顯增加時(shí)都有可能發(fā)生

為勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn)

第一節(jié)概述三、心絞痛的病理生理機(jī)制-----心肌耗氧與心肌供氧平衡失調(diào)供氧：取決于動(dòng)靜脈的氧分壓差及冠狀動(dòng)脈的血流量

增加氧供應(yīng)：主要依靠增加冠狀動(dòng)脈的血流量耗氧因素：

1、心室壁張力(ventricularwalltension)↑----耗氧量↑心室壁張力:與心室內(nèi)壓力（相當(dāng)收縮期動(dòng)脈血壓）和心室容積成正比，與心室壁厚度成反比。2、心肌收縮力(ventricularcontractility)↑和收縮速率↑：心肌耗氧↑

3、心率(heartrate)↑----耗氧量↑每分輸出量↑（與心率和每博輸出量有關(guān)）：耗氧↑

第一節(jié)概述（三）藥物分類1、硝酸酯類及亞硝酸酯類：療效最好2、β受體阻斷藥3、鈣拮抗藥4、其他如卡維地洛，尼可地爾第二節(jié)硝酸酯類硝酸酯類：-O-NO2是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨醇酯（消心痛）硝酸甘油nitroglycerin（首選藥）1864年合成[藥動(dòng)學(xué)]口服效果差，首關(guān)效應(yīng)大，主要用于舌下含服（一定程度避免首關(guān)效應(yīng)），維持20~30分鐘；肝中代謝，被谷胱甘肽還原酶代謝為二硝酸代謝產(chǎn)物腎臟排出

長(zhǎng)效：消心痛,維持45-60分鐘(舌下)第二節(jié)硝酸酯類[藥理作用]1、降低心肌耗氧量（1）擴(kuò)張V血管→回心血量減少→心室容積縮小→心室內(nèi)壓減小，心室壁張力降低，射血時(shí)間縮短→前負(fù)荷減小。（2）擴(kuò)張A（較大A）→心臟的射血阻力減小→左室內(nèi)壓和心室壁張力降低→

后負(fù)荷減小。

(3)血管擴(kuò)張，反射性地引起心率加快，使耗氧量增加，但綜合結(jié)果仍是耗氧量減少第二節(jié)硝酸酯類2、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈

增加缺血區(qū)血液灌注

1）擴(kuò)張較大的心外膜血管、輸送血管及側(cè)支血管－－冠狀動(dòng)脈痙攣更為明顯，對(duì)阻力血管舒張作用弱。

2）用藥后血液順壓力差從輸送血管經(jīng)側(cè)支流向缺血區(qū)。

第二節(jié)硝酸酯類3、降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性（1）擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，降低心室內(nèi)壓（2）擴(kuò)張動(dòng)脈血管，降低心室壁張力，

增加了心外膜向心內(nèi)膜的有效灌注壓，增加心內(nèi)膜血流量4、保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞，減輕缺血損傷。1）釋放NO，促進(jìn)內(nèi)源性的PGI2，降鈣素基因相關(guān)肽等物質(zhì)生成與釋放。－－保護(hù)2）縮小心肌梗死范圍，改善左室重構(gòu)，減少心肌缺血合并癥。[作用機(jī)制]1、作為NO的供體，在平滑肌細(xì)胞內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化釋放出NO，NO激活GC，細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，激活蛋白激酶，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放和外Ca2+內(nèi)流，胞漿中Ca2+，促使肌球蛋白輕鏈（MLCK)去磷酸化而松弛血管平滑肌?！诙?jié)硝酸酯類2、PGI2－－擴(kuò)血管3、硝酸甘油促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽合成及釋放－－后者激活A(yù)TP敏感型鉀通道，細(xì)胞膜超級(jí)化，擴(kuò)血管。4、NO抑制血小板聚集和粘附，有利冠心病的治療。[臨床應(yīng)用]1、對(duì)各型心絞痛均有效。2、急性心肌梗塞⑴前負(fù)荷↓→肺充血↓→耗氧↓→縮小梗塞范圍⑵抗血小板聚集和粘附

3、也可用于CHF的治療第二節(jié)硝酸酯類[不良反應(yīng)]

1、血管舒張作用所繼發(fā)：面頸部皮膚發(fā)紅；搏動(dòng)性頭痛（腦膜血管舒張）：升高眼內(nèi)壓（眼內(nèi)血管擴(kuò)張）2、大劑量：體位性低血壓及暈厥3、劑量過(guò)大：加重心絞痛發(fā)作此時(shí)灌注壓力過(guò)低，反射性引起心率加快，心肌收縮力增加，使得心絞痛加重4、超劑量：高鐵血紅蛋白血癥（嘔吐和紫紺）5、連續(xù)用藥出現(xiàn)耐受性，停藥1~2周后，耐受性可消失。1)與反復(fù)用藥引起血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)巰基耗竭，NO生成障礙有關(guān)。－－－－血管耐受2）硝酸酯類使血管內(nèi)壓力，反射性增強(qiáng)交感活性，激活腎素－血管緊張素系統(tǒng)等－－偽耐受

克服：1.間歇給藥

2.補(bǔ)充含巰基的藥物，如卡托普利、甲硫氨酸第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素β受體阻斷藥—普萘洛爾（心得安）不適于變異型心絞痛（冠狀動(dòng)脈痙攣誘發(fā)）

心絞痛發(fā)作次數(shù)↓，心電圖改善，BP↓[作用機(jī)制]1、降低心肌耗氧量

阻斷心肌β受體使心率↓，收縮力↓，耗氧量↓，但抑制心肌收縮力可增加心室容積，同時(shí)因收縮力↓，心室射血時(shí)間↑，心肌耗氧量↑，

總效應(yīng)還是減少心肌耗氧量。

第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥2、改善心肌缺血區(qū)的供血，

1）心率↓，舒張期相對(duì)↑血液從心外膜流入易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。

2）非缺血區(qū)與缺血區(qū)血管張力差增加血液流向已代償性擴(kuò)張的缺血區(qū)。

3）增加缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血液灌注量3、抑制脂肪分解酶活性，

心肌游離脂肪酸↓；

改善缺血區(qū)對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，耗氧↓；也能增加組織供氧。【臨床應(yīng)用】1、尤其適用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛可減少發(fā)作次數(shù)，對(duì)伴有高血壓或心律失常者更為適用。2.對(duì)心肌梗死也有效，能縮小梗死范圍。3.禁用于冠狀動(dòng)脈痙攣誘發(fā)的變異型心絞痛

冠脈受體阻斷受體占優(yōu)勢(shì)，易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮。4、β受體阻斷藥與硝酸酯類合用----協(xié)同

心收縮力心室容積射血時(shí)間心率 硝酸酯類↑↓↓↑ 普萘洛爾↓↑↑↓互為對(duì)抗彌補(bǔ)，使耗氧↓↓第四節(jié)鈣通道阻滯藥鈣拮抗藥——變異型心絞痛抗心絞痛常用：硝苯地平nifedipine、維拉帕米verapamil

、地爾硫卓Diltiazem等【抗心絞痛作用及機(jī)制】1、降低心肌耗氧量：血管平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流↓，心率↓，收縮力↓，血管平滑肌松弛，血壓↓。2、舒張冠狀血管：對(duì)痙攣狀態(tài)的血管有顯著的解痙作用，

增加缺血區(qū)的灌注；開(kāi)放側(cè)支循環(huán)，改善冠狀動(dòng)脈血流量

3、保護(hù)缺血區(qū)的心肌細(xì)胞還可防止缺血心肌細(xì)胞鈣離子超負(fù)荷，避免心肌壞死4、抑制血小板聚集抑制Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)Ca2+，抑制血小板聚集。

[臨床應(yīng)用]各種類型心絞痛，尤其是變異型心絞痛優(yōu)點(diǎn)：1、適合心肌缺血伴有支氣管哮喘者鈣通道阻滯藥松弛支氣管平滑肌2、強(qiáng)大的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用，

適合變異型心絞痛3、抑制心肌作用較弱

不易誘發(fā)心衰4、擴(kuò)張外周血管適合心肌缺血伴外周血管痙攣者硝苯地平：變異型心絞痛最有效，對(duì)伴高血壓患者尤為適用。β受體阻斷藥與鈣拮抗藥合用－－協(xié)同（β受體阻斷藥與硝苯地平合用）第五節(jié)其他抗心絞痛藥物卡維地洛（Carvedilol)1、阻斷1、2、受體