附件6糖化白蛋白測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對糖化白蛋白測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對糖化白蛋白測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），本指導(dǎo)原則適用于按第二類醫(yī)療器械管理的糖化白蛋白測定試劑，產(chǎn)品類別為：

Ⅱ-1

用于蛋白質(zhì)檢測的試劑。本指導(dǎo)原則適用于使用酶法對血清或血漿中的糖化白蛋白進行定量測定的試劑，包括手工試劑和在半自動、全自動生化分析儀上使用的試劑。糖化白蛋白測定試劑如包含白蛋白測試組分，白蛋白測定試劑的要求參考《白蛋白測定試劑（盒）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第29號）。本指導(dǎo)原則不適用于干式化學(xué)測定試劑。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料糖化血清白蛋白（glycatedalbumin，GA），又名糖化白蛋白，是人體血液中葡萄糖與白蛋白發(fā)生非酶糖化反應(yīng)的產(chǎn)物。糖化白蛋白水平可以反映患者2—3周前的血糖控制情況，白蛋白的半衰期約為15—19天，不受臨時血糖濃度波動的影響，糖化白蛋白是判斷糖尿病患者在一定時間內(nèi)血糖控制水平的一個較好指標。對處于治療方案調(diào)整期、初發(fā)糖尿病、應(yīng)激狀態(tài)血糖波動變化較大的患者，GA測定值能更準確地反映短期內(nèi)的平均血糖變化。在糖尿病短期血糖監(jiān)控及藥物療效等多方面，具有較高臨床應(yīng)用價值。白蛋白（又稱清蛋白， albumin，Alb）是由肝實質(zhì)細胞合成，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，約占血漿總蛋白的40%—60%。其合成率雖然受食物中蛋白質(zhì)含量的影響，但主要受血漿中白蛋白水平調(diào)節(jié)。白蛋白是血漿中含量最多、分子最小、溶解度大、功能較多的一種蛋白質(zhì)。白蛋白增高主要見于血液濃縮而致相對性增高， 如嚴重脫水和休克、嚴重?zé)齻?、急性出血、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥。白蛋白降低常見于肝硬化合并腹水及其他肝功能嚴重損害（如急性肝壞死、中毒性肝炎等）營養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、糖尿病、嚴重出血腎病綜合征等。糖化白蛋白的濃度值跟血糖濃度呈正相關(guān)，即血糖越高，糖化白蛋白的值越高。為了排除個體間的白蛋白濃度差異影響，實現(xiàn)該指標的標準化，目前臨床采用白蛋白的糖化率來表示糖化白蛋白，即糖化白蛋白濃度和白蛋白濃度的百分比。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、性能指標等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的異同。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。（二）主要原材料研究資料（如需提供）包括主要成分、質(zhì)控品、校準品的選擇、制備、質(zhì)量標準及實驗驗證研究資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細的定值資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料 （如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；2.反應(yīng)原理介紹；3.檢測方法的介紹：含樣本采集、校準品和質(zhì)控品、測試步驟、結(jié)果計算等；4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、 樣本要求（抗凝劑的選擇、樣本穩(wěn)定性包括樣本儲存條件、 儲存時間等）、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（波長、溫度、時間等） 、校準方法（如有） 、質(zhì)控方法等的研究資料；5.不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。（四）分析性能評估資料申請人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應(yīng)包括具體的研究項目、實驗設(shè)計、研究方法、可接受標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結(jié)論等詳細資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準品、配套儀器作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。性能評估應(yīng)至少包括準確度、精密度、線性范圍、空白吸光度、分析靈敏度、分析特異性及其他影響檢測的因素等。評估方法建議如下，申請人也可以根據(jù)實際產(chǎn)品特性選擇適合的方法或補充其他需要的驗證，但需說明其合理性。1.準確度按以下順序選擇準確度性能評估方法，申請人也可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。1.1比對試驗采用參考方法或業(yè)內(nèi)普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批覆蓋線性范圍的不同濃度的人源樣本 （至少40例樣本），每例樣本測定一次，用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的線性相關(guān)系數(shù) （r）及每個樣本的偏差，應(yīng)在允許的范圍內(nèi)。在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的性能要求后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。1.2相對偏差采用用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（

CRM

）、其它公認的參考物質(zhì)由參考方法定值的高、低2本各測定3次，分別計算每次相對偏差，如果

個濃度的人源樣3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于

2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別計算每次測試的相對偏差，如果大于等于次測試的結(jié)果符合要求，則準確度符合要求。2.精密度2.1重復(fù)性在重復(fù)性條件下，用試劑盒測試糖化白蛋白7.0g/L±3.0g/