胰島素強(qiáng)化治療及后續(xù)方案探討

基礎(chǔ)追加/基礎(chǔ)餐時or預(yù)混？薛耀明教授南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院胰島素治療的選擇生活方式干預(yù)+口服藥治療完全改變原治療方案RaccahD,etal.DiabetesMetabResRev2007;23:257–64基礎(chǔ)胰島素

如：甘精胰島素預(yù)混胰島素x1預(yù)混胰島素x3基礎(chǔ)餐時

如：甘精胰島素+3針餐時胰島素預(yù)混胰島素x2基礎(chǔ)追加

如：甘精胰島素+1、2針餐時胰島素2012ADA/EASD共識—基礎(chǔ)胰島素起始及強(qiáng)化治療DiabetesCare,Diabetologia.19April2012[Epubaheadofprint]基礎(chǔ)胰島素控制空腹血糖后，某餐餐后血糖仍較高的T2DM患者追加餐時胰島素基礎(chǔ)-追加治療方案預(yù)混胰島素治療方案Vs.?RiddleMC,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0409-PPRosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-ORPolonskyWH,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:2316-PO研究目的研究背景1：

什么是“基礎(chǔ)-追加（Basal-plus）”方案？優(yōu)化空腹血糖的控制優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素劑量使空腹血糖達(dá)到正?；虮M量接近正常增加1日1次的主餐時速效胰島素以控制餐后血糖必要時根據(jù)進(jìn)餐習(xí)慣，逐步增加餐時胰島素的注射次數(shù)BOT方案血糖控制不佳轉(zhuǎn)化為預(yù)混方案帶來的啟示開放、觀察性研究100名口服藥

或口服藥+基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳2型糖尿病患者，接受預(yù)混胰島素1-3針遞增治療48周預(yù)混胰島素1-2-3

研究Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66Patients

(%)以低血糖為代價的血糖達(dá)標(biāo)Patients

(%)33嚴(yán)重低血糖84輕微低血糖預(yù)混胰島素1-2-3

研究Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–6621%52%60%41%70%77%基礎(chǔ)-追加/餐時與預(yù)混治療方案比較療效及安全性又如何呢？All-to-Target研究3個月

A1c>7％門冬胰島素30Bid+二甲雙胍(met)和/或噻唑烷二酮(TZD)1個月

甘精+1針谷賴

+met或TZD3-6個月

3個月

3個月

A1c>7％A1c>7％目前OAD方案甘精胰島素

+1針谷賴胰島素

+met和/或TZD(加用谷賴胰島素，如果A1c沒有好轉(zhuǎn))甘精胰島素+2種口服藥572名2型糖尿病患者確診2年以上30-80歲

2-3種OADs過去1年中使用胰島素<1個月篩選期:A1c>7.5%隨機(jī)分組期：A1c>7%BMI<45kg/m2N=192N=189N=191

空腹與餐前血糖

<100mg/dl

A1c<6.5%甘精胰島素+2種口服藥甘精+2針谷賴

+met或TZD甘精+3針谷賴

+met或TZD研究終點(diǎn)：1.觀察60周時A1c<7%患者的比例2.觀察60周時A1c較基線的變化情況停用SU，其它OADs繼續(xù)應(yīng)用RiddleMC,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0409-PPRosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-ORPolonskyWH,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:2316-PO研究設(shè)計患者特征預(yù)混胰島素-2針(n=194)甘精胰島素+0-1針(n=194)甘精胰島素+0-3針(n=194)總體(n=582)年齡(歲±SD)53±1054±955±1054±10性別，男性n(%)109(56)106(54)116(59)331(56)體重(kg±SD)98.2±20.597.2±20.995.2±19.296.9±20.2BMI(kg/m2±SD)33.4±5.633.4±6.032.7±5.833.2±5.8A1C(%±SD)9.3±1.69.4±1.79.4±1.79.4±1.7FPG(mg/dl±SD)202±69198±69206±75202±69糖尿病病程(年±SD)9.5±5.889.0±5.729.4±6.809.3±6.14聯(lián)合口服降糖藥物的患者比例(%)

磺脲類/二甲雙胍94(48.5)98(50.5)96(49.5)288(49.5)

磺脲類/噻唑烷二酮類10(5.2)9(4.6)9(4.6)28(4.8)

噻唑烷二酮類/二甲雙胍27(13.9)26(13.4)26(13.4)79(13.6)

磺脲類/二甲雙胍/噻唑烷二酮63(32,5)61(31.4)63(32.5)187(32.1)基線情況RiddleMC,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0409-PPRosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-ORPolonskyWH,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:2316-POP<0.025P<0.0560周時A1c<7%的患者比例P<0.05P<0.0160周時A1c<7%并且無低血糖發(fā)生的患者比例基礎(chǔ)-追加方案的A1c達(dá)標(biāo)率顯著高于預(yù)混胰島素HbA1c達(dá)標(biāo)率RosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-ORHbA1c降低幅度P<0.01P=0.06基礎(chǔ)-追加方案的A1c降低幅度大于預(yù)混胰島素RosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-ORFPG控制************P<0.05,**P<0.01,***P<0.001與甘精+1和甘精+0-3相比RosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-OR甘精起始組FPG控制更佳低血糖發(fā)生率（BG<50mg/dL)RosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-OR0.430.46***P<0.001與預(yù)混胰島素相比基礎(chǔ)-追加方案的低血糖發(fā)生率顯著低于預(yù)混胰島素體重變化甘精+0-1針組體重增加較小，更緩慢**********P<0.05,**P<0.01,***P<0.001與預(yù)混胰島素相比7.2kg6.9kg5.2kgRosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-OR胰島素日劑量甘精+0-1針組胰島素日劑量較小RosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-ORRosenstockJ,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0073-OR小結(jié)：與預(yù)混胰島素相比，基礎(chǔ)-追加方案有效性：A1c達(dá)標(biāo)率較高A1c降低幅度較大FPG控制更佳安全性：低血糖發(fā)生率更低體重上升更緩慢胰島素使用劑量較小*表示資料未顯示GINGER

研究GINGER研究（基礎(chǔ)-餐時vs.預(yù)混）研究目的：在預(yù)混胰島素±二甲控制欠佳后，比較隨機(jī)轉(zhuǎn)換為甘精+谷賴胰島素與預(yù)混胰島素治療方案的有效性與安全性研究方法：52周、開放、隨機(jī)、多國、多中心（n=66）研究主要終點(diǎn)：HbA1c自基線改變次要終點(diǎn)：終點(diǎn)時HbA1c<7%例數(shù)，空腹血糖、日間血糖、餐后血糖、日平均胰島素用量、體重變化及低血糖發(fā)生率自基線改變2次/天預(yù)混胰島素±二甲（n=310）（NPH/RI或NPH+賴脯/門冬胰島素，

兩者比例為70/30或75/25）甘精+谷賴胰島素±二甲預(yù)混（NPH/RI或NPH/門冬,70/30比例）±二甲

調(diào)整目標(biāo)值:2h餐后血糖:135mg/dFBG:100mg/dL8w導(dǎo)入期52w治療期n=153n=157FritscheAetal.DiabetesObesMetab,2010,

12:115–123.

基線情況甘精+谷賴組較預(yù)混組所需日胰島素劑量更少，兩組在性別、年齡、體重、BMI、病程、OADs使用、胰島素使用時間、HbA1c、C肽水平及合并癥上無差異FritscheAetal.DiabetesObesMetab,2010,

12:115–123.

甘精+谷賴vs.預(yù)混：血糖控制更佳甘精+谷賴組較預(yù)混組在HbA1c、餐后、日間血糖降幅更大HbA1c降幅:-0.476%餐后血糖降幅(mmol/L)：-3.1vs.-2.5日間血糖降幅(mmol/L)：-2.7vs.-2.3FritscheAetal.DiabetesObesMetab,2010,

12:115–123.

HbA1C<7%的患者(%)46.6%27.9%10203040050基礎(chǔ)餐時預(yù)混5101520250p=0.2385低血糖事件/患者/年13.9918.54基礎(chǔ)餐時預(yù)混

P<0.0001甘精+谷賴vs.預(yù)混：HbA1c達(dá)標(biāo)率高，安全性相似甘精+谷賴與預(yù)混在HbA1c<7%的比例分別為46.6%、27.9%，但兩組低血糖發(fā)生率相近FritscheAetal.DiabetesObesMetab,2010,

12:115–123.

甘精+谷賴vs.預(yù)混：胰島素劑量、體重增加更多甘精+谷賴預(yù)混調(diào)整后的平均變化P值最終胰島素劑量（IU）98.0±48.791.3±44.314.1p=0.2104體重變化（kg）3.6±4.02.2±4.51.34p=0.0073甘精+谷賴較預(yù)混組所需胰島素劑量增多，但無統(tǒng)計學(xué)差異體重增加明顯，存在統(tǒng)計學(xué)差異FritscheAetal.DiabetesObesMetab,2010,

12:115–123.

在預(yù)混胰島素±二甲治療方案失效后，甘精+谷賴胰島素較預(yù)混胰島素治療方案相比：血糖控制更佳HbA1c降幅更大HbA1c<7%達(dá)標(biāo)比例更大餐后及日間血糖控制更好低血糖發(fā)生風(fēng)險相似日平均胰島素劑量相近前者體重增加更多（體重增加在正常范圍內(nèi)，可能為更大的HbA1c降幅所致）結(jié)論FritscheAetal.DiabetesObesMetab,2010,

12:115–123.

Rosenstock3針強(qiáng)化研究目的和方法目的：在甘精+OADs控制欠佳后，比較基礎(chǔ)餐時與預(yù)混胰島素治療方案的療效性方法：

24周、多中心、隨機(jī)、開放、非劣性研究主要終點(diǎn)：HbA1c從隨機(jī)分組到研究結(jié)束時變化次要終點(diǎn)：自我報告的低血糖發(fā)生事件、8點(diǎn)自我血糖監(jiān)測譜、胰島素劑量及體重變化

依據(jù)目前專業(yè)指南及臨床研究設(shè)計目標(biāo)，對HbA1c達(dá)標(biāo)率進(jìn)行分析入組標(biāo)準(zhǔn)：30-75歲T2DM，甘精胰島素與OADs聯(lián)合治療>90天，且7.5%≤A1c≤12%（甘精胰島素劑量≥30IU/天；OADs可以為磺脲、格列奈類、二甲、TZD單藥、二聯(lián)或三聯(lián)使用）RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2008Jan;31(1)20-5研究設(shè)計接受甘精+OADs治療血糖控制欠佳T2DM

A1c(7.5—12%)

n=3741次/天甘精+三餐餐前賴脯胰島素+OADsn=1873次/天優(yōu)泌樂50+OADs（如空腹血>110mg/dl,可改為優(yōu)泌樂75）

n=187OADs：磺脲類、格列奈類藥物停用，其他類別OADs按原治療方案不變血糖調(diào)整目標(biāo)：餐前血糖<110mg/dlBBT治療組PPT治療組RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2008Jan;31(1)20-5基線特征兩組患者在以下方面無差異：年齡性別種族體重BMI病程HbA1cFPG甘精胰島素用量OADs(除外磺脲與TZD聯(lián)用)RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2008Jan;31(1)20-5基礎(chǔ)餐時組vs.預(yù)混組：血糖控制更佳甘精+賴脯組較優(yōu)泌樂50/75組在A1c降幅上分別為-2.09%、-1.87%，相差-0.22%空腹血糖：8.2vs.8.6mmol/l(P=0.013)早餐后血糖：8.6vs.9.6mmol/l(P=0.002)甘精+賴脯組：■基線血糖□終點(diǎn)血糖優(yōu)泌樂50/75組：▲基線血糖?終點(diǎn)血糖甘精+賴脯組：□優(yōu)泌樂50/75組：■RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2008Jan;31(1)20-5基礎(chǔ)餐時組vs.預(yù)混組：HbA1c達(dá)標(biāo)率更高甘精+賴脯組：優(yōu)泌樂50/75組：甘精+賴脯組：優(yōu)泌樂50/75組：HbA1c達(dá)標(biāo)率甘精+賴脯優(yōu)泌樂50/75P值HbA1c<7%69%54%P=0.009HbA1c<6.5%50%35%P=0.01RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2008Jan;31(1)20-5甘精+賴脯優(yōu)泌樂50/75P值最終胰島素劑量（IU）146±85(1.4±0.8IU/kg)123±69(1.2±0.5IU/kg)P=0.002體重變化（kg）4.5±4.44.0±4.2

P=0.224基礎(chǔ)餐時組vs.預(yù)混組：胰島素劑量與體重甘精+賴脯組較優(yōu)泌樂50/75組相比，所需胰島素劑量更多，但兩組體重增加相近RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2008Jan;31(1)20-5基礎(chǔ)餐時組vs.預(yù)混組：安全性相似兩組在總體低血糖、夜間低血糖、嚴(yán)重低血糖及經(jīng)證實的低血糖發(fā)生率上相近RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2008Jan;31(1)20-5結(jié)論在甘精+OADs治療失效后，3次/天優(yōu)泌樂50/75與甘精+3餐餐前賴脯胰島治療方案相比，療效上未達(dá)到非劣效性（預(yù)設(shè)值為0.3%）甘精+賴脯胰島素組與優(yōu)泌樂50/75組相比HbA1c降幅更大HbA1c達(dá)標(biāo)率更高空腹及早餐后血糖控制更佳日胰島素劑量大體重增加及低血糖發(fā)生風(fēng)險相似RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2008Jan;31(1)20-5研究人群設(shè)計血糖控制低血糖體重增加劑量其他All-to-targetOAD控制不佳的T2DM基礎(chǔ)-追加+OADSvs.premixedBid+OADS更佳的HbA1c達(dá)標(biāo)明顯減少較少更少滿意度較高GINGER

研究預(yù)混&二甲雙胍失效后轉(zhuǎn)化為基礎(chǔ)餐時方案預(yù)混胰島素±二甲失效后，轉(zhuǎn)換為甘精+谷賴胰島素與繼續(xù)調(diào)整預(yù)混更佳的HbA1c達(dá)標(biāo)明顯減少相似明顯減少HbA1c<7%達(dá)標(biāo)比例更大Rosenstock3針強(qiáng)化基礎(chǔ)胰島素（甘精）+OAD失效后T2DM甘精+OADs治療失效后，比較預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)餐時更佳的HbA1c達(dá)標(biāo)明顯減少相似增加--療效性及安全性（基礎(chǔ)-追加/餐時組）總結(jié)從循證研究基線資料，分析強(qiáng)化治療患者特征研究FBG（mmol/l）A1c:%病程：年胰島素劑量：IU/dayAlltotargetG1組198G2組206P組202G1組9.4G2組9.4

P組9.3G1組9.0G2組9.4

P組9.5GINGER研究G組9.9

P組9.7G組8.6

P組8.5G組12.8

P組12.5G組52.4

P組58.3Rosenstock研究G組171P組181G組8.8

P組8.9G組10.9

P組11.2G組52.5P組54.9基礎(chǔ)強(qiáng)化使用人群特征FBG>10A1C>9%>10年>50IU/dayG1組:甘精+0-1針組；G2組甘精+0-3針組；G組：甘精組；P組：預(yù)混組

BOT控制不佳后：基礎(chǔ)-追加/餐時治療方案

vs.

預(yù)混胰島素治療方案有更好的療效性、安全性、靈活性出院后續(xù)治療方案思考

住院CSII方案出院后如何轉(zhuǎn)換？129例患者應(yīng)用CSII治療，血糖控制理想2周來得時+二甲雙胍（MG）組來得時+阿卡波糖（AG）組WolffenbuttellBH,etal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S386.胰島素泵換用甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥的臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)：1、2型糖尿病2、入院后無并發(fā)癥，感染3、無明顯肝腎功能損害4、非妊娠糖尿病

來得時+格列美脲來得時+格列美脲（GG）組來得時劑量調(diào)整：依據(jù)前3天的FBG水平，使用2,4,6,8方案餐后血糖通過調(diào)整OAD劑量實現(xiàn)優(yōu)化研究目的：探討應(yīng)用胰島素泵（CSII）強(qiáng)化治療后，轉(zhuǎn)換為甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥（OAD）

時胰島素用量之間關(guān)系研究設(shè)計4.0mmol/l≤FBG≤6.0mmol/l6.0mmol/l≤2h-PBG≤8.0mmol/l李倩，等.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2008.28(9):1170-1173患者基線特征基線情況基線數(shù)據(jù)例數(shù)，男/女（n）129，62/67年齡（y）57.2±12.4體重（kg）64.5±