內(nèi)容慢性乙型肝炎基礎(chǔ)知識慢乙肝治療概述素比伏基本信息當(dāng)前1頁，總共50頁。肝臟疾病的類型和病因

各種各樣的疾病都可能會影響到肝臟。這些疾病大致分為兩類：肝細胞性非肝細胞性膽汁淤積性血管性代謝性重點關(guān)注肝細胞性疾病，尤其是病毒性肝炎當(dāng)前2頁，總共50頁。肝細胞性肝臟疾病肝細胞性肝臟疾病是由于肝細胞自身功能障礙所致，典型臨床表現(xiàn)為肝炎。引起肝炎的不同原因包括：中毒性肝炎酗酒和/或過量服用對乙酰氨基酚是引起中毒性肝炎的常見原因。脂肪變性-酒精性肝炎-肝硬化對乙酰氨基酚是常見的被過量服用的藥物，是在美國引起急性肝功能衰竭的最常見原因

自身免疫性肝炎是自身免疫調(diào)節(jié)異常所導(dǎo)致的肝細胞破壞病毒性肝炎當(dāng)前3頁，總共50頁。病毒性肝炎概述病毒性感染是引起肝炎的最常見原因：許多種不同的病毒都能夠引起肝臟疾病，但并不主要影響肝臟：巨細胞病毒單純皰疹病毒EB病毒特異地以肝臟為損傷的目標(biāo)：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒當(dāng)前4頁，總共50頁。肝病的癥狀、體征和臨床并發(fā)癥

非特異性但常見的癥狀60%的患者出現(xiàn)乏力、虛弱、食欲減退、全身不適等特異性的癥狀：黃疸門脈高壓（可導(dǎo)致食道靜脈破裂出血）腹水肝性腦病4種癥狀均常見于慢性乙肝進展期的患者。當(dāng)前5頁，總共50頁。肝病的特異性癥狀癥狀描述原因備注黃疸皮膚、鞏膜、粘膜黃染，尿深褐色高膽紅素血癥（血中膽紅素濃度高于正常水平）

門脈高壓門靜脈壓力增高肝纖維化/肝硬化導(dǎo)致血管受壓和變形可導(dǎo)致腹水、食道靜脈破裂出血、肝性腦病腹水腹腔積液原因復(fù)雜，尚不清楚失代償肝病的首發(fā)體征，預(yù)示預(yù)后不良肝性腦病腦功能障礙門脈高壓導(dǎo)致血流繞行，神經(jīng)毒性物質(zhì)不能從體內(nèi)清除，到達腦部晚期出現(xiàn)神志混亂、譫妄、昏迷當(dāng)前6頁，總共50頁。乙肝預(yù)防措施包括：

乙型肝炎疫苗預(yù)防傳播途徑預(yù)防意外暴露HBV后預(yù)防對患者和攜帶者的管理中華肝臟病雜志,2005,13:881-891當(dāng)前7頁，總共50頁。新生兒HBV疫苗納入計劃免疫管理，但疫苗需自費HBV疫苗納入計劃免疫，疫苗免費，但需支付手續(xù)費，約10元人民幣新生兒HBV疫苗接種完全免費乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法中華肝臟病雜志,2005,13:881-891當(dāng)前8頁，總共50頁。

HBV血清學(xué)檢測

HBV血清學(xué)標(biāo)志及其意義—————————————————————————————項目意義—————————————————————————————HBsAg表示HBV感染抗-HBs表示對HBV有免疫力HBeAg可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)抗-HBe表示HBV復(fù)制水平低（但有前C區(qū)突變者例外）抗-HBc感染過HBV，無論是否被清除，均為陽性抗-HBcIgM抗-HBcIgM陽性提示HBV復(fù)制—————————————————————————————

目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA）或化學(xué)發(fā)光法等檢測。為了解有無HBV與丁型肝炎病毒（HDV）同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。當(dāng)前9頁，總共50頁。

HBVDNA檢測

HBVDNA定性和定量檢測：反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBVDNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。當(dāng)前10頁，總共50頁。慢性乙型肝炎的分期

通過評估HBV感染者體內(nèi)臨床標(biāo)志的水平，可將病程分為三個階段1：免疫耐受期兒童和青春期時的長期免疫功能耐受階段免疫清除期(也稱免疫活動期或慢性乙肝期)表面抗原攜帶期(也稱非復(fù)制期或低復(fù)制期)如果患者是在成人期感染的，則這一過程將直接從第二階段開始FattovichG.NaturalhistoryofhepatitisB.JHepatol.2003;39(suppl1):S50-S58.當(dāng)前11頁，總共50頁。CHB不同分期的定義

分期HBeAg/ALTHBVDNA肝臟組織學(xué)Anti-HBe狀態(tài)免疫耐受期HBeAg正常>105copies/ml

(>5log10copies/ml)輕微炎癥免疫清除期HBeAgor抗HBe升高>105copies/ml(>5log10copies/ml)慢性炎癥表面抗原攜帶期抗HBe正常<105copies/ml(<5log10copies/ml)正常當(dāng)前12頁，總共50頁。HBV感染的分期免疫耐受期免疫清除期表面抗原攜帶期再激活FattovichG.NaturalhistoryofhepatitisB.JHepatol.2003;39(suppl1):S50-S58.當(dāng)前13頁，總共50頁。慢性乙型肝炎病毒感染分類慢性乙型肝炎

HBeAg陽性慢性乙型肝炎

HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化 代償性肝硬化失代償性肝硬化攜帶者 慢性HBV攜帶者 非活動性HBsAg攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.當(dāng)前14頁，總共50頁。慢性乙型肝炎的分類-HBeAg陰性的CHBHBeAg陰性的CHB患者是一組特殊的活動性疾病患者：血清中沒有HBeAg但大多數(shù)卻有抗-HBe抗體具有升高的HBVDNA水平(>105

拷貝/mL)1持續(xù)的肝臟壞死性炎癥1這類患者的血清中沒有HBeAg是因為HBV基因組發(fā)生了突變（前-C區(qū)和BCP區(qū)的突變），不再產(chǎn)生這種抗原，但并不影響病毒復(fù)制。LokAS,McMahonBJ.PracticeGuidelines:ChronichepatitisB.AASLD.2003.Availableat:http:///eweb/docs/chronichep_B.pdf.AccessedNovember7,2005.當(dāng)前15頁，總共50頁。要特別重視HBeAg陰性慢性乙型肝炎因為：1.HBeAg陰性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的相對比例逐年增加；2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎臨床預(yù)后較差；3.HBeAg陰性慢性乙型肝炎抗病毒治療的持續(xù)應(yīng)答率較低；4.核苷（酸）類似物抗病毒治療的耐藥比例較高。???當(dāng)前16頁，總共50頁。HBeAg陰性乙型肝炎的臨床預(yù)后較差一項意大利的研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性乙型肝炎隨訪6年，1/3的患者發(fā)生肝硬化一項希臘的研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性乙型肝炎4年內(nèi)病死率和肝癌發(fā)生率為29％和14％亞洲HBeAg陰性乙型肝炎自然史的資料還較少1.DuHeng,etal.JMedVirol20042.HouJLetal.ChinMedJ20033.Hadziyannis.Hepatology2001當(dāng)前17頁，總共50頁。慢性HBV感染臨床診斷小結(jié)攜帶者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者(HBVDNA+)非活動性HBsAg攜帶者(HBVDNA－)輕、中、重活動期和靜止期代償期失代償期HBeAg+乙肝當(dāng)前18頁，總共50頁。CHB的并發(fā)癥1

HBeAg-陽性CHB肝硬化

肝功能失代償腹水:50%黃疸:10%食管靜脈曲張破裂出血:10%兩項或更多并發(fā)癥：30%每年

每年

每年

HBeAg-陰性CHB1deFranchisR,HadengueA,LauG,etal.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.13-14September,2002Geneva,Switzerland.Consensusstatement(longversion).JHepatol.2003;39(suppl1);S3-25當(dāng)前19頁，總共50頁。HBV和肝癌HBsAg陽性的CHB患者發(fā)生肝癌的幾率比一般人群至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同時存在的患者最高2。CHB伴肝硬化的患者中每年有2%發(fā)生肝癌，病程超過5年者肝癌發(fā)生率為15%－20%2。肝癌的死亡率極高，在CHB高發(fā)區(qū)，是一種常見的致死性病因3

1GanemD,PrinceAM.HepatitisBvirusinfection—naturalhistoryandclinicalconsequences.NEnglJMed.2004;350:1118-1129;2deFranchisR,HadengueA,LauG,etal.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.13-14September,2002Geneva,Switzerland.Consensusstatement(longversion).JHepatol.2003;39(suppl1);S3-253LavanchyD.HepatitisBvirusepidemiology,diseaseburden,treatment,andcurrentandemergingpreventionandcontrolmeasures.JViralHepat.2004;11:97-107.當(dāng)前20頁，總共50頁。內(nèi)容慢性乙型肝炎基礎(chǔ)知識慢乙肝治療概述素比伏基本信息當(dāng)前21頁，總共50頁。

HBV復(fù)制時間檢測水平(60Iu/mL)APASLguideline2008.短期治療目標(biāo):初始應(yīng)答HBVDNA抑制HBeAg血清轉(zhuǎn)換ALT正常長期治療目標(biāo)持續(xù)應(yīng)答預(yù)防肝失代償減少或預(yù)防肝硬化進展和(或)HCC延長生存期慢性乙型肝炎治療的短期和長期目標(biāo)當(dāng)前22頁，總共50頁。

慢性乙肝的治療:HBVDNA下降是第一步,對HBeAg陽性患者而言實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換更為重要標(biāo)志物HBeAg陽性的慢性乙肝開始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBVDNA下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg

消失PCR檢測不到HBsAg消失HBeAg陰性的慢性乙肝開始治療HBVDNA下降PCR檢測不到HBsAg消失肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標(biāo)a)預(yù)防肝硬化，肝衰竭和肝癌b)提高生存率Slidepresentedby

Prof.NNaoumov,EASL2006ALT復(fù)常當(dāng)前23頁，總共50頁。慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.當(dāng)前24頁，總共50頁。持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝

病情進展的主要病因當(dāng)前25頁，總共50頁。HBVDNA水平與肝癌的相關(guān)性ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)當(dāng)前26頁，總共50頁。1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間(年)HBVDNA<103copies/ml

肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系低水平HBVDNA1.6x103-<105

copies/ml

RR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105

copies/mlRR=9.9(3.2-31.0)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362當(dāng)前27頁，總共50頁。YangHIetal.NEnglJMed.2002,347:168-174..肝癌累積發(fā)生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810年9024681210臺灣對11,893例乙肝病人的長期隨訪,研究HBeAg和肝癌的關(guān)系HBeAg和肝癌的關(guān)系當(dāng)前28頁，總共50頁?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；ALT≥2×ULN如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；ALT<2×ULN肝組織學(xué)：KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進行抗病毒治療中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.當(dāng)前29頁，總共50頁?？共《局委煈?yīng)答（一）單項應(yīng)答1．病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalresponse)：指血清HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限或較基線下降≥2log102．血清學(xué)應(yīng)答(serologicalresponse)：HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3．生化學(xué)應(yīng)答(biochemicalresponse)：指血清ALT和AST恢復(fù)正常4．組織學(xué)應(yīng)答(histologicalresponse)：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值1中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.當(dāng)前30頁，總共50頁。（三）聯(lián)合應(yīng)答(combinedresponse)1．完全應(yīng)答(completeresponse,CR):HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測不出（PCR法）和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測不出(PCR法)2．部分應(yīng)答(partialresponse,PR):介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA<105拷貝/ml，但無HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3．無應(yīng)答(non-response,NR):未達到以上應(yīng)答者抗病毒治療應(yīng)答當(dāng)前31頁，總共50頁。恩替卡韋當(dāng)前32頁，總共50頁。已批準(zhǔn)的主要治療干擾素類干擾素α-2b(Intron?A，甘樂能)等聚乙二醇干擾素α-2a(Pegasys?，派羅欣)核苷/核苷酸類似物拉米夫定(Heptodin?，賀普丁)阿德福韋酯(Hepsera?，賀維力)(代丁)恩替卡韋(Baraclude?，博路定)替比夫定(Sebivo?

，素比伏)當(dāng)前33頁，總共50頁。3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應(yīng)答進入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程當(dāng)前34頁，總共50頁。治療前治療期間治療結(jié)束后生化學(xué)：ALT,AST，膽紅素、白蛋白前3個月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次3~6個月內(nèi)每兩個月檢測1次病毒學(xué)：血清學(xué)HBVDNA治療3個月時測定乙肝五項和HBVDNA每6個月檢測HBVDNA及五項根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等

肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查

應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪當(dāng)前35頁，總共50頁。干擾素的兩種主要作用抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用IFN受體增強NK細胞活性增強細胞毒性T細胞活性增強B細胞活性抗體IFNs通過阻斷病毒復(fù)制周期的各個階段使細胞處于“病毒抵抗?fàn)顟B(tài)”：細胞進入和去殼DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯病毒成熟，組裝和從細胞中釋放干擾素HBV當(dāng)前36頁，總共50頁。目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.當(dāng)前37頁，總共50頁。

慢性乙型肝炎代償性肝病HBeAg陽性HBeAg陰性ALT≥2ULNHBVDNA1105ALT<2ULNALT≥2ULNHBVDNA1104IFN，或PegIFN2a，或拉米夫定，或阿德福韋酯，或恩替卡韋或替比夫定IFN，或PegIFN2a，或阿德福韋酯，或拉米夫定，或恩替卡韋或替比夫定觀察，ALT升高或肝穿刺檢查有中、重度炎癥者可考慮治療失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但對拉米夫定耐藥患者，可用其他已批準(zhǔn)的核苷(酸)類似物中國慢性乙型肝炎的治療流程圖中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.當(dāng)前38頁，總共50頁。免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽1。1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月(II-3)。

免疫調(diào)節(jié)治療當(dāng)前39頁，總共50頁?？寡妆８沃委熆寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔(dān)及藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。當(dāng)前40頁，總共50頁?！?/p>

抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)?！窀鶕?jù)中醫(yī)學(xué)理論，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。●據(jù)報道，國內(nèi)多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效?！窠窈髴?yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究規(guī)范(GCP)進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進一步確認各種中藥方劑的抗肝纖維化療效?？估w維化治療當(dāng)前41頁，總共50頁。苦參素(氧化苦參堿)系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，該藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。其它抗病毒藥物及中藥治療當(dāng)前42頁，總共50頁。

素比伏?基本信息

當(dāng)前43頁，總共50頁。素比伏?通用名：替比夫定片適應(yīng)癥：用于有病毒復(fù)制證據(jù)以及有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或

AST）持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性乙型肝炎成人患者。規(guī)格：600mg用法用量：成人和青少年（≥16歲）本品治療慢性乙型肝炎的推薦劑量為600mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受進食影響。當(dāng)前44頁，總共50頁。替比夫定作用機制：

優(yōu)先抑制HBV正鏈DNA的合成HBV和肝細胞表面的蛋白結(jié)合，進入細胞DNA轉(zhuǎn)變?yōu)閏ccDNA病毒脫衣殼轉(zhuǎn)錄細胞核從mRNA轉(zhuǎn)錄成病毒蛋白的氨基酸序列mRNA被攝入新合成的病毒核心內(nèi)由逆轉(zhuǎn)錄酶合成負鏈由DNA聚合酶合成正鏈替比夫定優(yōu)先抑制該步病毒DNA的合成病毒的不同組分組裝形成新的、完整的病毒體新產(chǎn)生的HBV離開肝細胞去感染其他細胞細胞外間隙肝細胞當(dāng)前45頁，總共50頁。臨床前研究臨床前試驗中的主要特征和優(yōu)點:對HBV高度特異抑制HBV病毒DNA聚合酶，對人DNA聚合酶無作用未發(fā)現(xiàn)線粒體毒性或乳酸酸中毒的證據(jù)未發(fā)現(xiàn)致癌性或致突變性的證據(jù)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧姿猁}形式不通過