特異性免疫治療安全性國外研究1國內(nèi)研究臨床體會23對癥+對因的綜合治療方案全球哮喘防治創(chuàng)議GINA變應(yīng)性鼻炎及對哮喘的影響ARIA過敏性疾病的有效治療Theproportionsofepisode-freedaysinthefluticasonegroupandtheplacebogroupwere96percentand89percentduringthelasttwomonthsofthetreatmentperiod;and84percentand87percentduringthelasttwomonthsoftheobservation。

GuilbertTW,MorganWJ,etal.Long-terminhaledcorticosteroidsinpreschoolchildrenathighriskforasthma.NEnglJMed.2006May11;354〔19〕:1985-97.

單純對癥用藥在停止治療以后并不能長期改變疾病的進程，即不能改變哮喘病癥的開展及繼續(xù)改善肺功能。對癥用藥的局限性舌下含服10年長期療效觀察

結(jié)論：對塵螨過敏的哮喘兒童進行4～5年舌下含服治療終止后繼續(xù)觀察4～5年，發(fā)現(xiàn)舌下含服療效持久存在。ClinExpAllergy2003,33:206SCIT安全性皮下注射是一種傳統(tǒng)的給藥方式，使用至今已有近百年歷史，療效已經(jīng)得到確認1987年，變態(tài)反響、哮喘和免疫學學會〔AAAAI〕發(fā)表了一份完整的分析報告，其中包括了從1945~1984年間的46例死亡病例，30例有足夠的可供分析的數(shù)據(jù)。這30例中的6例是由皮試而導致的，而另24例是由免疫治療引起的。這些病例的平均年齡是33歲。

SublingualImmunotherapy:Past,present,paradigmforthe

future?

AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery〔2007〕136,S1-S201986年，英國藥物安全會報告了26例自1957年以來與免疫治療有關(guān)的死亡病例，這份報告強調(diào)了由于急性哮喘而導致死亡的重要性。英國將SCIT定為會引發(fā)嚴重不良反響，高風險的治療方式，報道的系統(tǒng)性不良反響率為0.05-2.9%，致命反響率為：SCIT安全性兩百萬分之一！臨床耳鼻咽喉科雜志2005年9月第19卷第17期SCIT安全性兩百八十萬分之一！1993年Reid等報道了1985～1989年期間15例因免疫治療和2例因皮膚試驗發(fā)生的死亡事件，并發(fā)現(xiàn)以上大多數(shù)死亡病例都伴有中重度哮喘，因此認為中重度哮喘是免疫治療和皮膚試驗中具有獨立危險因素。研究中出現(xiàn)致死性不良反響的概率：臨床耳鼻咽喉科雜志2005年9月第19卷第17期

早期研究SCIT不良反響發(fā)生率偏高。

但是HURST等研究顯示，1,144,000次注射系統(tǒng)性不良反響發(fā)生率為0.005%，雖然發(fā)生率較低，但是還是有發(fā)生嚴重不良反響甚至是死亡的危險。

SLIT由于安全性高漸漸得到關(guān)注。SCIT安全性

SublingualImmunotherapy:Past,present,paradigmforthe

future?

AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery〔2007〕136,S1-S202例患者在使用花粉SCIT后出現(xiàn)了嚴重系統(tǒng)性不良反響，停止了SCIT。2位患者都隨后轉(zhuǎn)向更安全的SLIT。SLIT的不良反響安全于SCIT，沒有嚴重不良反響的報道〔使用單一標準化變應(yīng)原，非沖擊療法〕。SCIT安全性

Sublingualimmunotherapyhasasafersideeffectprofilethansubcutaneousimmunotherapy,withnoreportedcasesofanaphylaxis.——Safetyofsublingualgrasspollenimmunotherapyafteranaphylaxis.JLaryngolOtol.2008May23:1-2.

SLIT報道顯示其安全性遠遠高于SCIT，絕大多數(shù)SLIT安全性文獻報道顯示沒有嚴重不良反響和威脅生命的不良反響。絕大多數(shù)反響只是輕微的，具有自限性的反響，只有少數(shù)需要使用病癥控制藥物和劑量調(diào)整。沒有出現(xiàn)有關(guān)SLIT死亡的報道。SLIT安全性-早期研究Thesafetyofsublingual-swallowimmunotherapy:ananalysisofpublishedstudies.ClinExpAllergy2005;35:565-71.1999年DIRienzo報道，268例患兒〔2-15歲〕經(jīng)過3個月到7個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，96000次用藥沒有出現(xiàn)明顯的副反響，3%患者出現(xiàn)過不良反響，不良反響發(fā)生率為0.0083%，

出現(xiàn)7例系統(tǒng)性反響包括胃腸道反響、眼癢和鼻炎,在沒有經(jīng)過治療后緩解了，沒有威脅生命的系統(tǒng)性不良反響發(fā)生。SLIT安全性-國外研究

SublingualImmunotherapy:Past,present,paradigmforthe

future?

AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery〔2007〕136,S1-S202001年Andre通過8個雙盲撫慰劑對照臨床試驗顯示，沒有嚴重不良反響發(fā)生，治療組在胃腸道和口部病癥發(fā)生率高于對照組，從脫落上看，690例患者〔包括218例兒童〕31例脫落，撫慰劑脫落11例，治療20例，沒有統(tǒng)計差異。總的看來，兒童和成人之間不良反響和脫落相似。SLIT安全性-國外研究

SublingualImmunotherapy:Past,present,paradigmforthe

future?

AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery〔2007〕136,S1-S20SIT安全性-關(guān)注點1哮喘患者使用SIT安全性2低齡患兒使用SIT安全性由于早期的研究說明SCIT會增加威脅生命的哮喘的發(fā)生，所以哮喘患者使用SIT成為關(guān)注的問題，研究在哮喘患者使用SLIT安全性非常重要。PAJNO研究說明，344例5-12歲的哮喘患兒使用SLIT至少37個月，大約10%出現(xiàn)副反響，主要出現(xiàn)在遞增期，大多數(shù)反響表現(xiàn)為疲勞和頭痛，占出現(xiàn)反響患兒的4.4%，沒有明顯證據(jù)說明與免疫治療直接有關(guān)。SLIT安全性-哮喘患者除了頭痛和疲勞，其他不良反響發(fā)生率為0.015%，僅有2例患者〔0.88%〕出現(xiàn)喘息病癥〔1例輕度1例中度〕，沒有嚴重不良反響發(fā)生，證實了SLIT的在哮喘患者使用中的安全性。

SLIT安全性-哮喘患者

SublingualImmunotherapy:Past,present,paradigmforthe

future?

AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery〔2007〕136,S1-S20SLIT安全性-低齡兒童在5歲以下低齡兒童中使用SLIT也是大家關(guān)注的焦點，Agostinis研究顯示36例23個月-3歲10個月的哮喘和鼻炎患兒使用SLIT，2例出現(xiàn)胃腸道反響，發(fā)生率為0.0071%，1例輕微，另1例中度在劑量調(diào)整后得到控制。此研究顯示在5歲以下兒童中使用SLIT的安全性。

SublingualImmunotherapy:Past,present,paradigmforthe

future?

AreviewoftheliteratureOtolaryngology–HeadandNeckSurgery〔2007〕136,S1-S20SLIT安全性薈萃分析全身性不良反響發(fā)生率不良反響發(fā)生率與劑量的關(guān)系上下劑量組間全身不良反響發(fā)生率差異則無統(tǒng)計學差異。不良反響發(fā)生率與劑量無依賴關(guān)系。SLIT不良反響發(fā)生率CurrOpinAllergyClinImmunol2005;5:173-7不良反響發(fā)生率：198553次用藥，出現(xiàn)759例次不良反響，發(fā)生率為38.2/10000.沒有出現(xiàn)嚴重不良反響。由于SLIT的高安全性和使用劑量范圍較廣，國外開始使用SLIT沖擊療法，很短時間內(nèi)完成遞增到達維持，文獻報道使用沖擊療法〔RUSH〕SLIT的安全性也得到了肯定，研究者甚至提出假設(shè)：沒有必要是用緩慢遞增過程甚至遞增期可以省略等。SLIT

安全性-沖擊療法GidaroGB,MarcucciF,SensiL,IncorvaiaC,FratiF,CiprandiG.Thesafetyofsublingual-swallowimmunotherapy:ananalysisofpublishedstudies.ClinExpAllergy2005;35:565-71.

2006首次報道SLIT出現(xiàn)過2例嚴重不良反響：—1例是使用混合變應(yīng)原SLIT，出現(xiàn)嚴重不良反響?！?例是使用標準化的乳膠變應(yīng)原制劑進行沖擊療法SLIT出現(xiàn)過敏性休克，引起了全世界研究和關(guān)注SLIT安全性-嚴重不良反響

混合種類：0.5ml鏈格孢屬真菌〔1：20W/V〕，1.0ml標準貓毛〔10000BAU/ml〕，0.5ml狗上皮〔1：10W/V〕，0.25ml標準草混合液〔10000BAU/ml〕，1.0ml豚草混合液〔1：20W/V〕，0.5ml普通雜草混合液〔1：20W/V〕，合并3.7ml生理鹽水。

SLIT安全性-嚴重不良反響多種過敏原混合的SLIT：DunskyEH,GoldsteinMF,DvorinDJ,BelecanechGA.Anaphylaxistosublingualimmunotherapy.Allergy2006;61:1235.第二天舌下含服6滴變應(yīng)原幾分鐘后，兩手出現(xiàn)皮疹，在服用抗組胺藥物后得到控制，詢問醫(yī)師后建議繼續(xù)使用.第三天再次舌下含服6滴變應(yīng)原后手、腿出現(xiàn)皮疹，在最嚴重的時候，出現(xiàn)呼吸、行動困難，頭昏眼花等病癥。在這次后，患者停止了舌下脫敏治療。SLIT安全性-嚴重不良反響多種過敏原混合的SLIT：DunskyEH,GoldsteinMF,DvorinDJ,BelecanechGA.Anaphylaxistosublingualimmunotherapy.Allergy2006;61:1235.

36歲的婦女使用乳膠進行舌下脫敏，選用沖擊療法。在4天內(nèi)到達最大劑量，舌下含服25滴*500μg/ml最高劑量和濃度20分鐘后出現(xiàn)皮疹，同時伴隨哮喘發(fā)作，出現(xiàn)過敏性休克！SLIT安全性-過敏性休克

About20minafterthemaximumscheduleddose,thepatientshowedcutaneousrashandspreadingurticariafollowedatoncebyanasthmaattackandaseriousconditionofanaphylacticshockwithrequiredtreatmentinemergencyroom過敏性休克的SLITAnticoA,PaganiM,CremaA.Anaphylaxisbylatexsublingualimmunotherapy.Allergy2006;61:1236-7.SLIT

安全性-沖擊療法方案Thecaseherereportedconfirmsthatrarepossibility.ForthisreasonmostallergistsdeemthatrushSLITcanbepractisedwithouthazards,leadingwithindaystoareductionsymptomsSLIT安全性-過敏性休克

AziendaOspedalieraC雖然僅僅報道了1例SLIT休克，但是它否認了SLIT即使采用沖擊療法甚至省略遞增過程等也是安全的假設(shè)；同時也說明了在一定范圍內(nèi)不良反響才無劑量依賴關(guān)系。SLIT的安全性立即成了關(guān)注的熱點。

出現(xiàn)過敏性休克后，AziendaOspedalieraC將沖擊療法改為普通的漸進遞增療法〔usual〕，重新開始舌下脫敏。發(fā)現(xiàn)患者最大耐受劑量為2滴*500μg/ml，在20個月SLIT后，患者皮膚點刺試驗說明敏感性明顯減低，同時耐受劑量增加為3滴。在出現(xiàn)過敏性休克后，使用更安全遞增方式的SLIT，2年后同樣可以脫敏成功。SLIT安全性-休克后再次脫敏

AnticoA,PaganiM,CremaA.Priming-likeeffectandsuccessfuldesensitizationafteranaphylacticshockbylatexsublingualimmunotherapy.EurAnnAllergyClinImmunol.2007Oct;39〔8〕:259-61.國外研究1國內(nèi)研究臨床體會23SCIT安全性-國內(nèi)研究

采用問卷方式作1974~1995年回憶性調(diào)查，發(fā)函給使用SMU-Df免疫治療的醫(yī)院和醫(yī)師，

問卷評估1974~1995年用皮下注射粉塵螨變應(yīng)原使用:

846342例次中發(fā)生142例次全身性不良反響，總發(fā)生率為0.0168%，其中全身性蕁麻疹、哮喘大發(fā)作、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克的發(fā)生例次分別為69例次、65例次、6例次和2例次，其發(fā)生率依次為0.0082%、0.0077%、0.0007%

和0.0002%〔百萬分之七和百萬分之二〕。塵螨變應(yīng)原診斷和免疫治療哮喘與鼻炎安全性分析，中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志1999；17〔5〕：SCIT安全性-國內(nèi)研究發(fā)生全身性不良反響的時期：

皮試時發(fā)生不良反響共有18例次，免疫治療劑量遞增期最多為96例次，劑量維持期14例次，不詳l4例次，在劑量遞增期96例次中有3例次〔即3%〕發(fā)生在第一次注射時。出現(xiàn)全身性不良反響的時間：

全身性不良反響在注射后30min內(nèi)出現(xiàn)的有32例次，1h與2h各6例次。后期反響3h～48h為88例次。由此可見強調(diào)病員注射后在門診室留察30min是有必要的,以防即刻反響出現(xiàn)。后期反響3h-48h誘發(fā)哮喘大發(fā)作的機率最高。塵螨變應(yīng)原診斷和免疫治療哮喘與鼻炎安全性分析，中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志1999；17〔5〕：SCIT安全性-國內(nèi)研究不良反響的原因分析：

反響41例次全身性不良反響發(fā)生的原因歸納如下：哮喘發(fā)作期注射誘發(fā)22例次、注射濃度過大過失14例次、注射劑量過大〔1：5000w／vlm1〕過失3例次、肌肉注射過失1例次和間斷治療時間過長未減量1例次。

雖然皮下注射休克發(fā)生率極小，但仍然應(yīng)該提高警惕塵螨變應(yīng)原診斷和免疫治療哮喘與鼻炎安全性分析，中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志1999；17〔5〕： SLIT安全性分析2007年10月中華兒科雜志發(fā)表了舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎的臨床評價。目的：評估舌下特異性免疫治療藥物“粉塵螨滴劑〞治療兒童過敏性哮喘和鼻炎的療效和安全性方法：采用隨機、雙盲、撫慰劑對照、平行分組的研究方法，將278例年齡4-18歲粉塵螨過敏的哮喘和〔或〕鼻炎患兒隨機分為治療組〔139例〕和撫慰劑組〔139例〕，分別給與舌下含服“粉塵螨滴劑〞和撫慰劑，治療第2，3，4，6，10，14，18，22周進行隨訪，治療25周結(jié)束療效和安全性觀察。曹蘭芳，陸權(quán)，顧洪亮等，舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎的臨床評價，中華兒科雜志：736-741

SLIT安全性分析臨床試驗期間278例患兒共有60人發(fā)生不良事件，共計99例次，其中試驗組33人，計55例次，對照組27人，計44例次，但兩組差異無統(tǒng)計學意義〔P＞0.05〕99例次不良事件中與研究藥物有關(guān)及可能有關(guān)的20例〔試驗組12例，對照組8例〕，主要表現(xiàn)為局部皮疹；有4例〔試驗組3例，對照組1例〕因不良事件退出治療組不良反響發(fā)生率為22.6/10000曹蘭芳，陸權(quán)，顧洪亮等，舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎的臨床評價，中華兒科雜志：736-741

國外研究1國內(nèi)研究臨床體會23SCIT－臨床安全性體會我院哮喘防治中心與丹麥愛爾開公司合作引進了：“安脫達〞－螨標準化變應(yīng)原，于2005年4月至今共入組患兒23例其中男14例、女9例。共有7人發(fā)生不良事件?？傋⑸?84例次。發(fā)生全身不良反響哮喘病癥發(fā)作3例次、胸悶6例次、蕁麻疹1例次、濕疹鼻癢加重1例次，無發(fā)生全身嚴重不良反響事件。發(fā)生局部不良反響注射部位局部紅暈15例次，范圍3－5cm。SCIT—不良反響分析哮喘病癥發(fā)作3例次，均為輕度哮喘發(fā)作，其中2例是發(fā)生在劑量遞增期，其中1例在注射第一瓶第一次劑量20分鐘后，出現(xiàn)胸悶哮喘發(fā)作。3例患兒經(jīng)萬托林霧化后哮喘病癥均緩解，家長因擔憂不良反響而停止SIT。在免疫治療過程中，因各種原因脫落患兒15例，其中2例到香港就讀，在香港繼續(xù)免疫治療外，終止治療人數(shù)為13例，占總治療人數(shù)的56.5%。脫落的原因調(diào)查分析:7例擔憂不良反響，2例外地患兒因交通不便，2例患兒因不接受注射，2例治療費用過高。SLIT安全性-臨床體會我院哮喘防治中心于2007年10月開始使用“粉塵螨滴劑〞〔浙江我武生物科技提供〕進行舌下特異性免疫治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎入選病例62例，男36例，女18例。治療期間無一例嚴重不良反響發(fā)生。全身不良反響

2例占3.2%,其中1例在服用第4瓶時，出現(xiàn)哮喘輕度發(fā)作，使用萬托林氣霧劑吸入后咳喘緩解。1例表現(xiàn)局部皮疹及胃部不適。局部不良反響舌下感覺麻、癢1例，占1.6％。SLIT不良反響分析1例患兒在增加濃度時，出現(xiàn)輕度哮喘發(fā)作，我們采取逐漸增加滴數(shù)方法，先用4號1滴服用1周后再增加到2滴，漸增至3滴服用，患兒未出現(xiàn)哮喘發(fā)作。1例出現(xiàn)胃部不適，經(jīng)改在晚上臨睡前服用患兒病癥消失，并采取逐漸增加滴數(shù)方法，待皮疹消退后再維持用藥。對1例局部感覺麻、癢患兒，將一次劑量分次滴入，另加少量涼開水含服。SLIT安全性-總結(jié)1雖然SLIT安全性高，但是還是建議使用國際上推薦的單一標準化的變應(yīng)原進行脫敏治療。2脫敏治療建議遞增過程是一個患者可以接受的循序漸進的過程，不建議使用沖擊療法。3國內(nèi)SLIT安全性的研究較少，有待研究進一步研究

WHOpositionpaper,Allergenimmunotherapy