tdm口服藥治療諾和龍治療第1頁/共60頁正常人葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受體葡萄糖濃度↑儲存庫釋放庫ATPADPGHenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000第2頁/共60頁第1時相分泌缺失是T2DM的重要特征

–30 0 30 60 90 120正常人120100806040200時間(分)血漿胰島素(μU/ml)葡萄糖20g2型糖尿病–300306090 120時間(分）120100806040200葡萄糖20g血漿胰島素(μU/ml)WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502第3頁/共60頁0501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180PratleyREetal:Diabetologia

44:929-945;2001OGTT時早期胰島素分泌的特點(diǎn)時間(分)血糖(mg/dl)時間(分)胰島素(μU/ml)第4頁/共60頁從上一張幻燈您得到了什么啟迪？●正常人胰島素的分泌高峰在糖負(fù)荷(吃東西)之后30-40分鐘出現(xiàn)；2型糖尿病病人分泌高峰是延遲到2小時才出現(xiàn)．●他們的胰島素分泌量差別不大,有差別的只是一個早期胰島素高峰在什么時候出現(xiàn)的問題;失之毫厘,謬以千里,恰恰就是這個高峰在什么時候出現(xiàn),導(dǎo)致了餐后血糖的升高，也就是胰島素分泌模式的改變伴隨餐后血糖的升高．我們?nèi)绾蝸砀淖?？你從這里就要開始思考！第5頁/共60頁餐后血糖的組成餐前血糖肝糖輸出降低進(jìn)餐吸收餐后血糖餐后血糖=餐前血糖

+進(jìn)餐吸收

-肝糖輸出減少進(jìn)餐第6頁/共60頁早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖2型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖攝入后時間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血漿胰島素mmol/l–60060120180240300糖攝入后時間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381第7頁/共60頁早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥增加反應(yīng)性低血糖第8頁/共60頁T2DM胰島素原增多

正常人

<2%T2DM

5-8%胰島素原/總胰島素第9頁/共60頁2型糖尿病人胰島素分泌特點(diǎn)

1

2

3缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應(yīng)答，對進(jìn)餐后的早相胰島素分泌應(yīng)答缺失.胰島素分泌搏動小而不規(guī)則;胰島素原增多.餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)第10頁/共60頁β細(xì)胞分泌功能的異常—總結(jié)胰島素脈沖式分泌的異常葡萄糖刺激的胰島素分泌模式的改變胰島素原不能有效轉(zhuǎn)換為胰島素第11頁/共60頁臨床上保護(hù)β細(xì)胞的途徑改善β細(xì)胞功能障礙改善胰島素脈沖式分泌恢復(fù)胰島素1相分泌保護(hù)β細(xì)胞數(shù)量減慢β細(xì)胞凋亡速度增加β細(xì)胞復(fù)制與再生第12頁/共60頁改善β細(xì)胞功能的方法改善β細(xì)胞功能障礙，恢復(fù)或重建早期胰島素分泌嚴(yán)格控制血糖、改善血脂改善胰島素抵抗？列奈類藥物胰島素類似物減慢β細(xì)胞凋亡速度、增加β細(xì)胞復(fù)制與再生嚴(yán)格控制血糖、改善血脂？（人胰高糖素樣肽-1）GLP-1，二肽基肽酶（DPP-IV）抑制物？第13頁/共60頁胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑二甲雙胍

二線藥物治療

三線藥物治療

四線藥物治療胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑GLP-1受體激動劑

一線藥物治療基礎(chǔ)胰島素

或預(yù)混胰島素基礎(chǔ)+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素主要治療路徑備選治療路徑胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑或生活方式干預(yù)

如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c>7.0%)，則進(jìn)入下一步治療或生活方式干預(yù)第14頁/共60頁藥物種類促胰島素分泌的物質(zhì)非促胰島素分泌的物質(zhì)抗糖尿病治療GLP-1類似物

GLP-1受體激動劑模擬腸促胰素艾塞那肽利拉魯肽胰腺胃腸道腦DPP-4抑制劑

Sitagliptin

Vildagliptin

Saxagliptin胰腺雙胍類二甲雙胍消化道α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖肌肉脂肪組織肝臟格列酮類吡咯列酮羅格列酮磺脲類格列本脲格列美脲格列齊特胰腺格列萘類瑞格列萘那格列萘胰島素肝臟胰腺第15頁/共60頁各種降糖藥物的作用機(jī)制葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.第16頁/共60頁磺脲類藥物分類第二代第一代甲磺丁脲氯磺丙脲格列苯脲格列齊特磺脲類藥物格列吡嗪格列喹酮第三代格列美脲第17頁/共60頁磺脲類降糖藥物的特征大多數(shù)2型糖尿病患者在開始應(yīng)用時有效。可以降低空腹和餐后血糖;HbA1C可以下降1-2%.由于繼發(fā)性失效的特點(diǎn),隨著療程的延長,效果漸差.每年有10%的患者失效,5年后,只有約半數(shù)的患者還能保持滿意的血糖控制。第18頁/共60頁二甲雙胍多重機(jī)制，全面降糖KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol.2006;547(1-3):192-9.減少腸內(nèi)葡萄糖吸收增加活性GLP-1濃度通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平

降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐后血糖全面降低血糖二甲雙胍改善胰島素敏感性改善β細(xì)胞對葡萄糖的應(yīng)答19第19頁/共60頁雙胍類降糖藥物的特征可以降低空腹和餐后血糖;HbA1C可以下降1-2%.降低VLDL;甘油三脂,升高HDL膽固醇.不增加體重.可以和諾和龍協(xié)同作用與胰島素聯(lián)合使用,協(xié)助胰島素的降糖作用，減少胰島素用量。美中不足：腹瀉；腹脹;惡心；厭食。對于腎功能減退的病人，老年人，要警惕發(fā)生乳酸性酸中毒！第20頁/共60頁腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒1.格華止說明書.2.YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S103.鹽酸二甲雙胍說明書.腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平1男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2第21頁/共60頁α葡萄糖苷酶抑制劑雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第22頁/共60頁瑞格列奈vs阿卡波糖正常人2型糖尿病患者血糖胰島素血糖胰島素模擬生理性胰島素分泌的目的血糖胰島素阿卡波糖延緩吸收;但是您考慮過嗎？如果沒有胰島素的作用；延緩吸收有什么用呢？第23頁/共60頁阿卡波糖的不良反應(yīng)——胃腸道反應(yīng)細(xì)菌厭氧發(fā)酵結(jié)腸碳水化合物短鏈脂肪酸丁酸乙酸丙酸甲烷CO2H290-97%被吸收氣體+排出胃腸脹氣第24頁/共60頁阿卡波糖的胃腸道不良反應(yīng)最重阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)用胃腸道不良反應(yīng)加重！參考自FDA批準(zhǔn)的藥品說明書

胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率（惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等）二甲雙胍6.4-53.2%阿卡波糖19-74%伏格列波糖0.1%-5%選用第25頁/共60頁注意事項1：

降糖治療要考慮到胃腸道隱患……1.《中國糖尿病防止指南》2007版，北京大學(xué)出版社2.CamillerM.NEngJMed2007;356:S20-9糖尿病患者3/4以上有胃腸道病變1惡心嘔吐腹瀉便秘腹痛……糖尿病合并腹瀉的發(fā)生率為8-20%15-12%的糖尿病患者報告有胃輕癱相關(guān)癥狀2選用第26頁/共60頁注意事項1：

2型糖尿病患者胃腸動力紊亂常見國外流行病學(xué)調(diào)查表明，76%的糖尿病患者合并有胃輕癱；北京協(xié)和醫(yī)院調(diào)查門診糖尿病患者顯示有50%的患者有胃腸動力紊亂；上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院對糖尿病?？崎T診患者進(jìn)行病史和胃動力學(xué)檢查，顯示69.2%有胃動力障礙。許曼音，糖尿病學(xué)，502頁選用第27頁/共60頁腸道直接吸收腸道細(xì)菌腸酶注意事項3：

阿卡波糖代謝產(chǎn)物吸收入血,經(jīng)腎臟代謝阿卡波糖原型100％35%吸收入血，經(jīng)腎代謝1.FDA/SFDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書2.中國藥品手冊年刊（2006－2007）3.RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–37098％4－甲基鄰苯三酚衍生物

2%嚴(yán)重腎功能損害者禁用！腎功能嚴(yán)重受損時，該藥達(dá)峰濃度及藥物曲線下面積較健康自愿者分別增高5倍、6倍。選用第28頁/共60頁有關(guān)于阿卡波糖的思考……..從阿卡波糖的作用機(jī)制上分析,它只能依賴于胰島素才能產(chǎn)生所謂的”降血糖”作用。而這種胰島素的產(chǎn)生無非是兩條途徑;第一:自身B細(xì)胞分泌,第二:外源性胰島素。由此可見,單用阿卡波糖能降血糖的病人胰島B細(xì)胞是有一定功能的。能用阿卡波糖的病人一定能用瑞格列奈。第29頁/共60頁噻唑烷二酮類(胰島素增敏劑)過氧化物酶體增值物激活受體基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA增加對胰島素的反應(yīng)

增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放第30頁/共60頁TZD的不良反應(yīng)干細(xì)胞脂肪細(xì)胞脂肪組織增加體重增加TZD+潘長玉主編《Joslin糖尿病學(xué)》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007與胰島素聯(lián)合使用時，體重增加更為明顯！水鈉潴留選用第31頁/共60頁注意事項1:腎衰患者慎用TZD腎衰時的代謝不受影響，但是因為水鈉潴留，增加心衰風(fēng)險YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S10選用第32頁/共60頁注意事項2:羅格列酮的心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心功能NYHA3、4級心衰禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用2——2007年ADA糖尿病指南選用第33頁/共60頁ADA強(qiáng)烈建議

使用羅格列酮的患者向醫(yī)生咨詢選用第34頁/共60頁非磺脲類促胰島素分泌劑---瑞格列奈諾和龍?的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)名稱：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH2CH3CH3CHHOHCH3COOONHNCCCH2苯甲酸衍生物第35頁/共60頁瑞格列奈的藥代動力學(xué)特點(diǎn)服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時間：0－30分鐘達(dá)峰時間：1小時半衰期：1小時4-6小時被清除第36頁/共60頁胰島素促泌劑藥代動力學(xué)化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲瑞格列奈起效時間

0-0.5達(dá)峰時間3－43－41－26－122－32.5-3

1半衰期6-126-122-4

2~5（末次服藥后）

35-8

1維持時間16-2410-208-126~12(最大血藥濃度8-12

24

4-6服藥次數(shù)/天1-31-31-311-311/每餐諾和龍-----快速起效，快速達(dá)峰，快速代謝第37頁/共60頁瑞格列奈具有劑量依賴性100250200150090min6030瑞格列奈

與安慰劑相比對胰島素的刺激%0.5mg1.0mg2.0mg4.0mgPLACEBO餐時口服瑞格列奈Owensetal,1999Diabetes;48(suppl.1)第38頁/共60頁與其他促泌劑比較：

瑞格列奈能增加2型糖尿病患者早期的胰島素分泌

《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期206-210頁第39頁/共60頁瑞格列奈改善1相分泌上海瑞金醫(yī)院《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期瑞格列奈第40頁/共60頁總體血糖控制相當(dāng)，而諾和龍組的胰島素分泌最少格列本脲格列吡嗪控釋片格列吡嗪速釋片瑞格列奈

格列本脲格列吡嗪控釋片格列吡嗪速釋片瑞格列奈胰島素AUC0－180min較安慰劑組增加的百分比血糖AUC0-180min

較安慰劑組下降的百分比《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期第41頁/共60頁改善1相分泌帶來的收益是什么？使胰島素分泌與血糖同步,更符合生理．123減輕高胰島素血癥，避免餐間低血糖．能否減少胰島素分泌？第42頁/共60頁瑞格列奈顯著改善一相分泌瑞格列奈治療5周后安慰劑治療5周后M.Hollingdal,etal.DiabetMed2005;22:1408–1413.第43頁/共60頁磺脲類藥物與細(xì)胞凋亡磺脲類藥物由于其過度刺激β細(xì)胞,非常容易導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭。那么,非磺脲類的瑞格列奈表現(xiàn)如何？體外暴露于藥物中4h后，瑞格列奈不導(dǎo)致人β細(xì)胞凋亡KathrinMaedler,etal.JClinEndocrinolMetab2005;90:501–506.瑞格列奈第44頁/共60頁于3個國家的32個中心進(jìn)行的瑞格列奈療效和安全性研究12281名2型糖尿病患者完成了研究，其中腎功能正常151例，不同程度腎功能不全共130例既往使用口服降糖藥或胰島素治療1年以上4給予瑞格列奈治療，4周劑量調(diào)整期，3個月維持期，血糖控制：FPG：4.4~6.1mmol/L多國瑞格列奈腎臟研究3HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891大量臨床試驗表明瑞格列奈腎臟安全性第45頁/共60頁基礎(chǔ)瑞格列奈0.70.8正常1.30.6輕度損害1.00.9中度損害0.41.2重度損害1.7極重度損害結(jié)論：在不同程度腎功能損害的患者，使用瑞格列奈不顯著增加低血糖發(fā)生率（其中正常、輕度、中度、重度損害的低血糖發(fā)生率統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異，在極重度損害的患者中因既往用藥后低血糖較多，而換用瑞格列奈后低血糖反而減少）正常，肌酐清除率大于80；輕度損害：肌酐清除率60－80；中度損害：肌酐清除率：40－60；重度：30－40；極重度：20-305.3HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891在不同程度腎功能損害的患者

瑞格列奈不增加低血糖發(fā)生率

第46頁/共60頁瑞格列奈是第一個被FDA/EMEA/SFDA

去除腎臟禁忌證的OHA半衰期(h)作用維持時間(h)經(jīng)尿液排出率腎臟方面禁忌癥瑞格列奈14-6<8%無格列喹酮（糖適平）38-105%晚期尿毒癥患者阿卡波糖2435%嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<25ml/分）二甲雙胍416-2090%腎功能障礙（血肌酐>14-15mg/L）瑞格列奈特點(diǎn)：92%

經(jīng)糞膽途徑排出，無腎臟蓄積作用半衰期1小時，4-6小時完全清除多次服藥無藥物蓄積VibekeHatorp,etal.ClinPharmcokinet2002:41(7)471－483第47頁/共60頁瑞格列奈的低血糖發(fā)生率是所有磺脲類藥物中最低的Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies*瑞格列奈

vs.磺脲類:p<0.0300.511.522.533.54瑞格列奈格列本脲格列齊特格列吡嗪磺脲類

聯(lián)合用藥*低血糖發(fā)生率%第48頁/共60頁低血糖不良反應(yīng)罕見（藥品書明書：低血糖發(fā)生率0.01-0.1%）腎臟安全性良好（FDA/EMEA/SFDA批準(zhǔn)無任何腎臟禁忌證）不增加體重（低血糖相關(guān)進(jìn)食↓+不形成高胰島素血癥）胃腸道不良反應(yīng)罕見（FDA藥品數(shù)據(jù)庫：其發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)）瑞格列奈安全性、耐受性良好第49頁/共60頁瑞格列奈用量推薦(供參考)HbA1c<8%新病人HbA1c<8%以往用過口服藥HbA1c≥8%未用過藥瑞格列奈推薦用量0.5-1mg/每餐前1－2mg/每餐前2mg/每餐前

HbA1c≥9%時直接聯(lián)合二甲雙胍或加胰島素治療可根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，三餐前劑量可不均一1mgX30片

2mgX30片第50頁/共60頁口服降糖藥物聯(lián)合治療何時開始聯(lián)合治療方案？第51頁/共60頁何時開始聯(lián)合治療方案？如果診斷時HbA1Ｃ≥9%飲食鍛煉+OHA聯(lián)合/胰島素6個月內(nèi)達(dá)到HbA1Ｃ<6.5%的標(biāo)準(zhǔn)*

如果診斷時HbA1Ｃ<9%飲食鍛煉+單一OHA如果3個月后

HbA1Ｃ>6.5%*飲食鍛煉+OHA聯(lián)合治療/胰島素０123456*空腹/餐前血漿葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)(如果沒有條件檢測HbA1c)?聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第52頁/