NCCN指南解讀的教案第1頁/共65頁NCCN證據(jù)類型1類證據(jù)高級別證據(jù)，NCCN一致結論2A類證據(jù)較低級別證據(jù)，NCCN一致結論2B類證據(jù)較低級別證據(jù)，NCCN普通結論（有分歧意見）3類證據(jù)有臨床證據(jù)，NCCN討論有較大分歧第2頁/共65頁非小細胞肺癌2013—2014指南更新治療前評估局部病變局部治療高?；颊呔植恐委熀筝o以全身治療（目前尚無靶向藥物證據(jù)）全身病變系統(tǒng)性化療——不同狀態(tài)下的藥物選擇適當?shù)木植恐委煹?頁/共65頁肺癌篩查高危人群推薦低劑量CT（low-doseCT,LDCT）篩查TheNationalLungScreeningTrial(NLST)將高危人群（≥

30

包/年,

年齡55

至74

歲）隨機分為胸片每年一次篩查或LDCT每年一次篩查LDCT使人群肺癌特異性死亡率降低20%，總死亡率降低7%LDCT的應用可降低肺癌總體死亡率—更多早期病例得以檢出LDCT篩查的缺點高危人群有更多機會合并肺內結節(jié)，而其中大多數(shù)為良性病變整體效能偏低，性價比偏低

N

Engl

J

Med.

2011

Aug

4;365(5):395-409.第4頁/共65頁治療前評估>10mm非實性或部分實性結節(jié)——“體積增大”改為“體積增大或實性部分體積增大第5頁/共65頁治療前評估2.初始評估——“支持治療”改為“綜合姑息治療”

第6頁/共65頁治療前評估3.多發(fā)肺腫瘤——體積雖小，但明顯增大或FDG代謝明顯升高者，應考慮予以處理第7頁/共65頁治療后隨訪治療后腫瘤達到完全緩解的

I-IV患者：頭2年每6-12個月一次體檢及胸部CT，以后每年一次（2A證據(jù)）控煙教育，藥物管理PET或腦部

MRI不作為常規(guī)檢查項目第8頁/共65頁Lung

Cancer:

NSCLC

7%Stage

II31%

Stage

III24%Stage

I

38%

Stage

IV第9頁/共65頁I期NSCLC——手術仍然是首選I期

NSCLC的5年生存率臨床分期IA:61%病理分期IA:67%臨床分期IB:38%病理分期IB:57%常規(guī)放療：生存率約為根治性手術的

?SABR：未來的手術替代治療？輔助化療：必須有選擇地進行第10頁/共65頁I期NSCLC——手術仍然是首選不能手術的IA患者——

根治性放療包括立體定向放療(SABR)第11頁/共65頁不能手術的

I期肺癌SABR結果第12頁/共65頁RTOG0236北美第一個采用SABR治療早期肺癌的臨床試驗入組外周型NSCLC，<5cm,N0第13頁/共65頁RTOG0236II期臨床試驗，入組55例患者中位隨訪時間34.4個月（4.8-49.9個月）44例T1，11例T23年原發(fā)腫瘤局控率97.6%3年DFS48.3%，3年OS55.8%7例患者發(fā)生3度毒性（12.7%），2例4度毒性（3.6%）其中以肋骨骨折及胸壁皮膚損傷發(fā)生率最高第14頁/共65頁RTOG0236（特別注意中央型病變）6例可能與治療相關的死亡4例細菌性肺炎，1例心包滲出，1例大出血距支氣管樹2cm禁飛區(qū)（No-Fly-Zone)第15頁/共65頁局部控制與生物效應BED=nd(1+d/α/β),60Gy/3次的BED=180EGyOnishi,etal.JThorOnc,2007第16頁/共65頁I期NSCLC術后輔助治療R0切除術后（完整切除無殘留）：不需要輔助放療R1切除術后（鏡下殘留）：首選再手術，可考慮放化療（序貫或同期，2B）R2切除術后（肉眼殘留）：首選再手術，可考慮同期放化療（2B）R0切除術后的具有高危因素的IB期：術后化療（2A證據(jù)）低分化腫瘤（包括低分化神經(jīng)內分泌腫瘤），腫瘤>4cm脈管侵犯，臟層胸膜侵犯楔形切除，不完全的淋巴結分期（Nx）第17頁/共65頁II期NSCLC——手術仍然是首選若手術有禁忌可選擇根治性放化療目前報道的數(shù)據(jù)很少R0手術的患者IIA(T2b,N0)：高?；颊咻o助化療IIA(T1,T2a,N1)：輔助化療IIB(T2bN1，T3N0):輔助化療R1切除術后首選再手術加術后化療可考慮放化療（序貫或同期）R2切除術后首選再手術加術后化療可考慮同期放化療第18頁/共65頁IIIA期患者的治療—多學科綜合模式原則—爭取腫瘤初治后完全緩解，即盡量切除T3N1：手術+輔助化療T1-2，T3，N2：術前化療/放化療+手術+術后輔助化療/放療T4N0-1：術前同期放化療+手術R0切除后：觀察，化療總共4個療程R1切除后：再切除+化療或放化療（序貫或同期）R2切除后：再切除+化療或同期放化療不可切除者根治性同期放化療第19頁/共65頁IIIB期NSCLC——根治性同期放化療第20頁/共65頁1990年之前標準放療方案為6000cGy/6周RTOG73-01結果：3年生存率有提高，5年生存率僅5%需要尋找其他方法以提高療效Perezetal.Cancer1980;45:2744-2753局部晚期NSCLC放化療21第21頁/共65頁22第22頁/共65頁多個薈萃分析結果提示放化療聯(lián)合使用較單純放療能使患者得到有顯著差異的生存獲益何為放化療的最合理搭配？Meta分析結果23第23頁/共65頁24第24頁/共65頁25第25頁/共65頁26第26頁/共65頁27第27頁/共65頁28第28頁/共65頁對于不能手術的NSCLC患者放療加化療比不加化療要好同期化療比序貫化療要好2014年NCCN指南泰素+卡鉑同期化療為2A類證據(jù)（2013年為2B）臨床試驗結果證實29第29頁/共65頁同期放化療藥物方案選擇第30頁/共65頁同期放化療是標準方案要不要加誘導化療？要不要加鞏固化療？對一般狀態(tài)好的晚期患者31第31頁/共65頁32第32頁/共65頁33第33頁/共65頁34第34頁/共65頁35第35頁/共65頁誘導化療不能為局部晚期NSCLC患者帶來生存獲益鞏固化療不能為局部晚期NSCLC患者帶來生存獲益現(xiàn)有臨床試驗結果提示36第36頁/共65頁RTOG9311是第一個關于NSCLC放療靶區(qū)研究的臨床試驗179例患者進入研究14例出現(xiàn)野外復發(fā)12例出現(xiàn)野內復發(fā)2例同時出現(xiàn)野內及野外復發(fā)9%（16/179）出現(xiàn)野外縱膈復發(fā)是否需要預防照射？37第37頁/共65頁38第38頁/共65頁不做預防照射并未降低療效，野外復發(fā)略高只對陽性病灶進行照射有助于提高照射劑量，降低毒性，進而提高遠期生存率最好按PET-CT結果進行GTV勾畫誘導化療能在一定程度上縮小腫瘤體積，為劑量提升創(chuàng)造條件臨床試驗結果提示39第39頁/共65頁存在量效關系40第40頁/共65頁3DCRTvs.IMRT局控比較MDANDERSON1999至2006年共496例局晚期NSCLC治療方式:化療聯(lián)合3DCRT:318例化療聯(lián)合4DCT/IMRT:91例兩組中位放療劑量：63Gy41Liaoetal:IJROBP2009第41頁/共65頁患者一般情況列表42第42頁/共65頁 OutcomeandTRPofIMRTvs.3DCRT3DCRTIMRTIMRTIMRT3DCRT3DCRTLiaoetal:IJROBP2009局控率轉移率生存率第43頁/共65頁RTOG0617：研究設計主要終點：OS高劑量vs.標準劑量RT西妥昔單抗vs.無西妥昔單抗期望總生存期從對照組的17.1個月延長到研究組的24個月BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.分層N=544隨機同步組鞏固治療放療技術：1.3D-CRT;2.IMRTA組：同步化療*RTto60Gy,5次/w×6wA組：鞏固化療*ZPS：1.0；2.1B組：同步化療*RTto74Gy,5次/w×7.5wB組：鞏固化療*PET分期：1.否；2.是C組：同步化療*+西妥昔單抗RTto60Gy,5次/w×6wC組：鞏固化療*+西妥昔單抗組織學：1.鱗癌；2.非鱗癌D組：同步化療*+西妥昔單抗RTto74Gy,5次/w×7.5wD組：鞏固化療*+西妥昔單抗*化療=卡鉑/紫杉醇第44頁/共65頁主要入組條件新診斷不可切除IIIA/B期NSCLC存在N2/N3疾病的患者如果無法檢測到原發(fā)腫瘤也可入組無鎖骨上或對側肺門淋巴結腫大PS0/1年齡18歲FEV11.2L/秒或50%的預測值正常肝腎骨髓功能簽署書面知情同意BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.第45頁/共65頁與治療相關的不良事件60Gy(n=203)74Gy(n=197)級別345345非血液學98(46%)21(9.9%)2(0.9%)95(46.1%)23(11.2%)10(4.9%)總體99(46.5%)57(26.8%)2(0.9%)86(41.7%)65(31.6%)10(4.9%)5級事件n=2n=10由研究中心記錄無顯著性差異肺源性死亡1例突然死亡1例肺源性死亡2例血栓1例上消化道出血1例肺出血1例不明確肺炎1例食管1例；TE瘺1例膿毒癥1例；不明原因死亡1例BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.第46頁/共65頁食管炎食管炎/吞咽困難60Gy(n=213)74Gy(n=206)2級198(93%)163(79.1%)3級15(7%)43(20.9%)P值0.0003BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.第47頁/共65頁研究結果：OS和PFS66.9%53.9%03691215180255075100時間(月)OS(%)標準(60Gy)(n=213)中位OS：28.7個月高劑量(74Gy)(n=206)中位OS：19.5個月HR=1.56(1.19-2.06)；P=0.0007BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.os0369121518025507510036.6%26.3%時間(月)PFS(%)標準(60Gy)(n=213)高劑量(74Gy)(n=205)HR=1.3(1.04-1.63)；P=0.0116PFS第48頁/共65頁研究結果：局部失敗率和遠處失敗率0369121518025507510025.1%34.3%時間(月)局部進展率(%)標準(60Gy)(n=213)高劑量(74Gy)(n=206)HR=1.37(0.99-1.89)；P=0.0319BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.局部失敗率42.4%47.8%03691215180255075100時間(月)遠端失敗率(%)標準(60Gy)(n=213)高劑量(74Gy)(n=206)HR=1.15(0.87-1.51)；P=0.1576遠處失敗率第49頁/共65頁多變量COX模型協(xié)變量比較(RL)HR(95%CI)P值放療劑量60Gyvs.74Gy1.51(1.12-2.04)0.007組織學非鱗癌vs.鱗癌1.31(0.99-1.75)0.061最嚴重的食管炎級別<3vs.31.52(1.06-2.20)0.024心臟輪廓按方案vs.不按方案0.67(0.47-0.96)0.029GTV連續(xù)1.001(1.000-1.002)0.038心臟V50(%)連續(xù)1.017(1.004-1.030)0.008BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.第50頁/共65頁RTOG0617的結論與推想高劑量放療組的死亡風險比標準劑量組高56%，食管炎發(fā)生率更高(21%vs.7%)為何更高劑量沒有帶來生存或局部控制的獲益？允許采用精度較差的技術（3DCRT），IMRT的實施是一個復雜的過程心臟受到高劑量照射的體積及食管炎發(fā)生率與生存相關，提示治療毒性增加可能是導致最終結果的重要因素GTV（腫瘤體積）較大，同時采用3DCRT技術或不恰當?shù)腎MRT技術以提高劑量，可能與毒性增加相關BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.第51頁/共65頁根據(jù)正常組織耐受限制進行的III期NSCLC同期放化療的放療劑量遞增研究（II期）放療計劃設計：4DCT，平均肺劑量<19Gy，脊髓劑量<54Gy,臂叢劑量<66Gy放療劑量55-69Gy，頭45Gy按1.5GyBID給予，然后改2Gy每天一次中位OS24個月點評：放療計劃設計有待商酌，劑量遞增需以保護正常器官為基礎第52頁/共65頁第53頁/共65頁同期放化療是局部晚期NSCLC的標準治療模式泰素+卡鉑為同期化療2A證據(jù)在現(xiàn)有藥物組合下，誘導化療及鞏固化療聯(lián)合同步放化療并未能提高患者長期生存高劑量與精確放療能提高局控并轉化為生存時間的延長，但必須注意治療毒性的控制小結54第54頁/共65頁IV期及晚期NSCLC—突變患者強調標本的獲取及組織、基因分型二線治療時再次活檢EGFR、ALK基因狀態(tài)應盡可能明確TKI藥物應作為IV期EGFR突變患者的一線治療目前尚無證據(jù)在可手術患者中作為一線使用Afatinib可作為一線使用化療期間發(fā)現(xiàn)突變，應中止化療改用TKICrizotinib作為IV期ALK突變患者的一線治療轉移灶處理（腦、骨轉移）無癥狀：繼續(xù)服藥并觀察有癥狀：視腫瘤范圍行腦部放療，脈沖式TKI治療腦膜轉移第55頁/共65頁IV期及晚期NSCLC野生型—腺癌第56頁/共65頁IV期及晚期NSCLC野生型—鱗癌第57頁/共65頁

小細胞肺癌—目前的治療常規(guī)

局限期小細胞肺癌（Limited-stagedSCLC)同期化療+放射治療以鉑類藥物為基礎的化療：4（至6）個療程胸部放療：在第1或第2個療程化療開始時加入對于早期患者，手術也是一種選擇，但無確切臨床證據(jù)全腦預防性放療（ProphylacticCranialIrradiation,PCI):同期化療及胸部治療結束后，對治療有效的患者第58頁/共65頁目前的治療常規(guī)廣泛期小細胞肺癌（Extensive-stagedSCLC)以鉑類藥物為基礎的化療：4（至6）個療程全腦預防性放療（ProphylacticCranialIrradia