從RCT到RealWorld看沙格列汀的心血管安第1頁/共30頁從RCT到RWS：一個(gè)螺旋上升的完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈從RCT到RWS：沙格列汀心血管安全性的完美詮釋目錄12RWS：realworldstudy第2頁/共30頁RCT與RWS是循證醫(yī)學(xué)主要研究方法研究方法原始研究二次研究觀察性研究實(shí)驗(yàn)研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評(píng)論指南決策分析經(jīng)濟(jì)學(xué)分析真實(shí)世界研究(RWS)李幼平等.中華移植雜志.2010年8月第14卷第3期第3頁/共30頁RCT為循證醫(yī)學(xué)最高等級(jí)的循證證據(jù)DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S93.證據(jù)水平A質(zhì)量可靠、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或薈萃分析證據(jù)水平B質(zhì)量可靠的隊(duì)列或病例對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)水平C對(duì)照性差或非照試驗(yàn)證據(jù)水平E專家共識(shí)或臨床經(jīng)驗(yàn)第4頁/共30頁由于RCT在實(shí)際臨床研究中存在一定的困難性，近年來RWS引起醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注黃卓山等.循證醫(yī)學(xué).2014年12月第14卷第6期RWS的定義RWS起源于實(shí)用性臨床試驗(yàn)，屬于藥物流行病學(xué)范疇，是指在較大的樣本量(覆蓋具有代表性的更廣大受試人群)的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施，開展長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，并注重有意義的結(jié)局治療，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)干預(yù)措施的外部有效性和安全性旨在獲得更符合臨床實(shí)際的證據(jù)，使研究結(jié)果更易轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中RWS的目的第5頁/共30頁RCT與RWS研究流程存在差異RCT患病人群納入/排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)化治療對(duì)照研究方案的治療和隨訪結(jié)果？RWS患病人群治療的適應(yīng)癥進(jìn)行治療暴露對(duì)照專門的治療和隨訪結(jié)果？第6頁/共30頁RCT與RWS研究設(shè)計(jì)存在差異研究對(duì)象納入/排除標(biāo)準(zhǔn)病情隨機(jī)分配用藥情況干預(yù)情況盲法、安慰劑樣本量無特殊要求寬泛復(fù)雜不采用根據(jù)患者意愿及臨床選擇不干預(yù)不使用大樣本量RWS范圍較窄，排除特殊人群嚴(yán)格簡(jiǎn)單研究的前提限制合并用藥、控制嚴(yán)格干預(yù)使用有限RCT黃卓山等.循證醫(yī)學(xué).2014年12月第14卷第6期第7頁/共30頁RCT設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，但也存在局限性NallamothuBK,etal.Circulation.2008Sep16;118(12):1294-303.RCT優(yōu)勢(shì)研究設(shè)計(jì)可確保接受治療患者與未接受治療患者之間的可比性采用標(biāo)準(zhǔn)化的方法進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析難以評(píng)估多個(gè)或復(fù)雜的治療措施主要依賴大型醫(yī)療中心的高選擇性同質(zhì)人群樣本量較小，難以檢測(cè)輕微治療效果或罕見并發(fā)癥費(fèi)用高邏輯和倫理挑戰(zhàn)，尤其對(duì)于少見但威脅生命的疾病的研究RCT不足第8頁/共30頁從RCT到RWS，

共同成為一個(gè)螺旋上升的完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈“RCT——指南推薦——RWS——完善臨床實(shí)踐——提出新的臨床問題——RCT”共同成為一個(gè)螺旋上升的完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈。RCT為指南推薦提供證據(jù)，RWS檢驗(yàn)指南推薦的可實(shí)踐性，進(jìn)而使治療策略逐步完善，最終優(yōu)化治療，回歸臨床實(shí)踐，這是醫(yī)學(xué)治療方式從設(shè)想到真正成為臨床醫(yī)生深刻認(rèn)知的完整過程，其中，RWS發(fā)揮的作用愈來愈受到重視?！趵^光教授/detail/32959.htmlRCT指南推薦RWS完善臨床實(shí)踐提出新的臨床問題第9頁/共30頁從RCT到RWS：一個(gè)螺旋上升的完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈從RCT到RWS：沙格列汀心血管安全性的完美詮釋目錄12第10頁/共30頁目前DPP-4抑制劑CVOT概況研究結(jié)束201320142015201620172018沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀沙格列汀(SAVOR1

)阿格列汀(EXAMINE2)西格列汀(TECOS3)利格列汀(CAROLINA)(CARMELINA)主要終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不穩(wěn)定心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不穩(wěn)定心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不穩(wěn)定心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)對(duì)照藥物安慰劑安慰劑安慰劑SU(格列美脲)安慰劑患者特點(diǎn)CVD/MRFACSCVDCVD/MRFMRF研究時(shí)間05/2010-09/201309/2010-09/201312/2008-06/201510/2010-09/201807/2013-01/2018樣本量16,4925,43814,6716,0008,300結(jié)果公布時(shí)間09/201309/201306/201520182018SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;369(14):1317-26WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013;369(14):1327-35GreenJB,etal.NEnglJMed.2015Jun8第11頁/共30頁SAVOR，EXAMINE，TECOS研究設(shè)計(jì)總結(jié)沙格列汀(SAVOR1)阿格列汀(EXAMINE2)西格列汀(TECOS3)主要終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不穩(wěn)定心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)次要終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、因心衰、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運(yùn)重建而住院的復(fù)合終點(diǎn)全因死亡CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛引起的緊急血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中全因死亡因充血性心衰住院樣本量16,4925,43814,671患者特點(diǎn)CVD/MRFACSCVD入組標(biāo)準(zhǔn)年齡年齡≥40歲；年齡≥18歲；年齡≥50歲；HbA1c及降糖治療已診斷的DM患者過去6個(gè)月記錄到HbA1c≥6.5%；接受2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療篩查時(shí)單藥或聯(lián)合治療HbA1c6.5%-11.0%;若藥物中包括胰島素HbA1c7.0%-11.0%;接受2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療穩(wěn)定劑量OAD單藥或雙藥(二甲雙胍/磺脲/TZD，胰島素±Met)治療，且HbA1c6.5%-8.0%高危CVDa.有明確的CVD(缺血性心臟病，PVD，缺血性卒中)；b.或有多種危險(xiǎn)因素(納入患者的25%)：≥55歲(男性)或60歲(女性)血脂異常,高血壓,或目前吸煙入組前15-90天診斷為ACS確診的心血管病史SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;369(14):1317-26WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013;369(14):1327-35GreenJB,etal.NEnglJMed.2015Jul16;373(3):232-42.第12頁/共30頁SAVOR，EXAMINE，TECOS研究設(shè)計(jì)總結(jié)沙格列汀(SAVOR1)阿格列汀(EXAMINE2)西格列汀(TECOS3)排除標(biāo)準(zhǔn)入組前2個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心血管事件（包括心臟急性事件及卒中）正處于不穩(wěn)定心血管事件的患者；入組前15天內(nèi)發(fā)生ACS入組前12個(gè)月內(nèi)發(fā)生過≥2次嚴(yán)重低血糖；eGFR<30ml/min/1.73m2腎功能要求需入選≥800例中重度腎功能損傷患者，其中包括300例嚴(yán)重腎功能損傷患者無無試驗(yàn)藥物治療eGFR>50ml/min/1.73m2:5mg/deGFR≤50ml/min/1.73m2:2.5mg/deGFR>60ml/min/1.73m2:25mg/deGFR30-60ml/min/1.73m2:12.5mg/deGFR<30ml/min/1.73m2:6.25mg/deGFR≥50ml/min/1.73m2:100mg/d30≤eGFR<50ml/min/1.73m2:50mg/d隨訪入組后每6個(gè)月F-2-F隨訪期間每3個(gè)月電話隨訪第1年：第1,3,6,9個(gè)月隨訪第2年及以后：每4月隨訪1次第1年：第4,8,12個(gè)月隨訪第2年及以后：每12月隨訪1次期間每6個(gè)月電話隨訪SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;369(14):1317-26WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013;369(14):1327-35GreenJB,etal.NEnglJMed.2015Jun8第13頁/共30頁SAVOR研究：

更大的樣本量，更多樣化的患者人群沙格列汀vs.安慰劑樣本例數(shù)：

n=16492全球788個(gè)研究中心參與患者類型：存在心血管疾病史(n=12959)或伴多重心血管危險(xiǎn)因素(n=3533)

的T2DM患者（其中腎功能不全者為2576名）主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中；次要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不穩(wěn)定型心絞痛及冠脈血運(yùn)重建而導(dǎo)致的住院；后續(xù)分析：肝、腎功能結(jié)局；骨折風(fēng)險(xiǎn)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-26.長(zhǎng)期、國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、IV期臨床試驗(yàn)第14頁/共30頁SAVOR研究設(shè)計(jì)與傳統(tǒng)RCT和RWS的對(duì)比

——更接近真實(shí)世界，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)RCT的不足傳統(tǒng)RCTSAVORRWS研究對(duì)象范圍較窄，排除特殊人群范圍較寬，包括特殊人群無特殊要求納入/排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格較寬泛寬泛樣本量有限大(16492)大病情簡(jiǎn)單較復(fù)雜復(fù)雜隨機(jī)分配研究的前提采用不采用用藥情況限制合并用藥、控制嚴(yán)格允許醫(yī)生調(diào)整其他用藥根據(jù)患者意愿及臨床選擇干預(yù)情況干預(yù)干預(yù)不干預(yù)盲法、安慰劑使用使用不使用第15頁/共30頁JOANNAP,etal.2015ADAAbstractNo:1201-P該研究納入了2009-2012年美國(guó)全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的637名真實(shí)世界的2型糖尿病成年患者，比較CVOT納入患者和真實(shí)世界2型糖尿病患者的相似度。SAVOR、CARMELINA、CAROLINA、TECOS、EXAMINE為5項(xiàng)心血管結(jié)局研究(CVOTs)SAVOR研究：最接近真實(shí)世界人群的CVOT每5名美國(guó)真實(shí)世界T2DM患者，就有1名符合SAVOR納入標(biāo)準(zhǔn)第16頁/共30頁SAVOR：

最接近真實(shí)世界的RCT驗(yàn)證了沙格列汀的心血管安全性沙格列汀安慰劑達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例(%)時(shí)間(天)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;369(14):1317-26.HR：1.00，95%Cl：0.89-1.12與安慰劑比較，沙格列汀在2.1年時(shí)不增加主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)(7.3%vs7.2%).沙格列汀和安慰劑組中預(yù)設(shè)的亞組間主要終點(diǎn)無差異.主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中第17頁/共30頁SVAOR因其真實(shí)世界特征(大樣本量和多樣性)給臨床帶來的額外貢獻(xiàn)和啟示心血管一、二級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分腎功能對(duì)心血管高危風(fēng)險(xiǎn)患者CV終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)第18頁/共30頁ADiabetesRiskScoreforCardiovascularEventsinPrimaryandSecondaryPrevention–Observationsfromthe

SAVOR-TIMI53Study糖尿病評(píng)分系統(tǒng)用于心血管事件的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防-來自SAVOR-TIMI53研究結(jié)果http://ADA./epsSearchADA.cfm第19頁/共30頁一級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和危險(xiǎn)因素基于選擇標(biāo)準(zhǔn)，一級(jí)預(yù)防指標(biāo)為年齡、性別、既往HF、HbA1c和ACRSAVOR-TIMI53研究納入16492例伴高危CV風(fēng)險(xiǎn)(一級(jí)預(yù)防)或患CV疾病(二級(jí)預(yù)防)的T2DM患者，隨機(jī)接受沙格列汀或安慰劑治療，隨訪2年主要終點(diǎn)：CV死亡、非致死性心梗或缺血性卒中。評(píng)估一級(jí)(n=3336)和二級(jí)(n=11848)預(yù)防的獨(dú)立危險(xiǎn)因素http://ADA./epsSearchADA.cfm因素終點(diǎn)1：因素和得分(n=3336)年齡20-2425-2930-3435-3940-440123445-4950-5455-5960-6465-695678970-7475-7980-8485-8910111213性別：男NoYes01既往HFNoYes03HbA1c<7.5%7.5%-9.0%≥9.0%012尿蛋白/肌酐率<3.43.4-≤33.9≥33.9013一級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分心血管死亡/MI/卒中(20月KM)發(fā)生率(%)第20頁/共30頁二級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和危險(xiǎn)因素因素終點(diǎn)1：因素和得分(n=11343)年齡20-2425-2930-3435-3940-440123445-4950-5455-5960-6465-695678970-7475-7980-8485-8910111213性別：男NoYes03西班牙種族NoYes0-2既往HFNoYes05HbA1c<7.5%7.5%-9.0%≥9.0%014eGFR<3030-≤50>500-4-6尿蛋白/肌酐率<3.43.4-≤33.9≥33.9043二級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分二級(jí)預(yù)防變量為年齡、性別、既往HF、HbA1c、ACR、eGFR和種族http://ADA./epsSearchADA.cfm心血管死亡/MI/卒中(20月KM)發(fā)生率(%)第21頁/共30頁CardiovascularOutcomesbyAlbuminCreatinineRatioCategoriesintheSAVORTrialSAVOR研究中白蛋白肌酐比率分層對(duì)心血管結(jié)局的預(yù)測(cè)OFRIMOSENZON,etal.2015ADAAbstractNo:611-P第22頁/共30頁ACR≥15mg/g與高危心血管風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者

多項(xiàng)心血管終點(diǎn)事件增加相關(guān)OFRIMOSENZON,etal.2015ADAAbstractNo:611-PHR該研究為SAVOR研究的后續(xù)分析，比較了不同ACR值水平下發(fā)生主要、次要等多項(xiàng)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)ACR：白蛋白肌酐比值第23頁/共30頁ACR<1515≤ACR<3030≤ACR<100100≤ACR≤300ACR>300，mg/g基線：OFRIMOSENZON,etal.2015ADAAbstractNo:611-P與安慰劑相比，沙格列汀的腎功能結(jié)局無顯著差異ACR：白蛋白肌酐比值，終點(diǎn)ACR惡化：終點(diǎn)ACR值高于基線ACR值，終點(diǎn)ACR不變：終點(diǎn)ACR值與基線ACR值相近，終點(diǎn)ACR改善：終點(diǎn)ACR值低于基線ACR值該研究為SAVOR研究的后續(xù)分析，比較了患者使用沙格列汀和安慰劑在研究終點(diǎn)和基線的ACR值，探究沙格列汀對(duì)腎功能的影響第24頁/共30頁起始點(diǎn)（第一次處方目標(biāo)藥物）隊(duì)列1：西格列汀vs沙格列汀隊(duì)列2：DPP-4抑制劑vs磺脲隨訪中止條件：中止使用研究藥物開始使用對(duì)照組藥物連續(xù)31天未在數(shù)據(jù)庫登記死亡到達(dá)時(shí)間節(jié)點(diǎn)：2013.8.30采取觀察性、回顧性的隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，并且遵照FDA糖尿病藥物主動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范每個(gè)隊(duì)列依據(jù)基線是否存在心血管疾?。–VD）進(jìn)行分層真實(shí)世界研究：

DPP4ivs.SU，沙格列汀vs.西格列汀主要終點(diǎn)：心衰住院次要終點(diǎn)：急性心梗入院，卒中住院，不穩(wěn)定心絞痛住院，冠脈重建，上述事件的復(fù)合終點(diǎn)（包括心衰住院）基線期（入組前365天）隨訪期2010/08/01至2013/08/30納入美國(guó)醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫30萬人2015ADAPoster164-LB第25頁/共30頁

利用美國(guó)醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫，在2型糖尿病患者中評(píng)估比較二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i)和磺脲類(SU)藥物之間，以及沙格列汀和西格列汀之間的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

研究方法遵照FDA糖尿病藥物主動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范，納入2010年8月1日至2013年8月30日期間接受DPP-4i或SU治療的33萬余患者進(jìn)行1:1配對(duì)分析，這些患者在治療前12月未使用過對(duì)照治療。真實(shí)世界研究：沙格列汀不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)無論基線是否合并CVD，沙格列汀與西格列汀發(fā)生心衰住院風(fēng)險(xiǎn)均相似2015ADAPoster164-LB2015ADA沙格列汀西格列汀HR(95%CI)沙格列汀vs.西格列汀患者事件患者事件基線無CVD43,4022343,402240.99(0.56,1.75)基線有CVD13,0428213,042870.95(0.70,1.28)0.251沙格列汀風(fēng)險(xiǎn)低西格列汀風(fēng)險(xiǎn)低第26頁/共30頁利用美國(guó)醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫，在2型糖尿病患者中評(píng)估比較二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i)和磺脲類(SU)藥物之間，以及沙格列汀和西格列汀之間的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。研究方法遵照FDA糖尿病藥物主動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范，納入2010年8月1日至2013年8月30日期間接受DPP-4i或SU治療的33萬余患者進(jìn)行1:1配對(duì)分析，這些患者在治療前12月未使用過對(duì)照治療。真實(shí)世界研究：

DPP4抑制劑心衰住院風(fēng)險(xiǎn)低于磺脲類基線無CVD患者中，DPP4i發(fā)生心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著低于磺脲類基線有CVD患者中，DPP4i發(fā)生心衰住院風(fēng)險(xiǎn)與磺脲類相比有降低趨勢(shì)2015ADAPoster164-LB2015ADADPP-4iSUHR(95%CI)DPP-4ivs.SU患者事件患者事件基線無CVD82,0193582,019580.59(0.38,0.89)基線有CVD27,25920027,2592020.95(0.78,1.15)0.251DPP-4i風(fēng)險(xiǎn)低SU風(fēng)險(xiǎn)低第27頁/共30頁小結(jié)RCT和RWS是循證醫(yī)學(xué)主要的研究方法，構(gòu)成一個(gè)螺旋上升的完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈SAVOR最接近真實(shí)世界的RCT驗(yàn)證沙格列汀的心血管安全性良好2015年ADA上發(fā)布的美國(guó)RWS顯示：無論合并或不合并CVD，與西格列汀相比，沙格列汀不增加T2DM患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)第28頁/共30頁簡(jiǎn)明處方信息&不良事件報(bào)告【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片

商品名稱：安立澤?/Onglyza?【適應(yīng)癥】用于2型糖尿病可作