?綜述?非瓣膜病性心房顫動預(yù)防腦卒中的藥物治療新進展王方芳 韓江莉DOI：１０暢３８７７／cma．j．issn．１６７４唱０７８５．２０１３．０２．１１３作者單位：１００１９１北京大學第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學與調(diào)節(jié)肽重點實驗室通訊作者：韓江莉，Email：sister．han＠m(xù)edmail．com．cn心房顫動（atrialfibrillation，Af）是臨床上常見的心律失常，也是老年腦卒中的重要原因之一［１］。一項涉及１９０萬人的橫向研究顯示，Af的發(fā)病率隨著年齡增長而增高，在小于５５歲的人群其發(fā)病率為０暢１％，而在≥８５歲的人群則高達９％以上。并且男性的發(fā)病率均高于女性［２］。Framingham研究隨訪１０年發(fā)現(xiàn)，在５２０９名接受隨訪者中，有

Af

者無論男性和女性死亡率均高于無Af者［３］Af最嚴重的常見并發(fā)癥是動脈血栓栓塞，其中在臨床上最明顯的栓塞事件是腦梗死［４］。腦梗死既可以發(fā)生在患者Af初發(fā)時，也可以發(fā)生在Af患者抗血栓預(yù)防治療過程中。研究表明Af患者發(fā)生栓塞和腦卒中的風險升高５倍，絕對風險從每年少于１％至每年２０％不等，取決于患者的年齡和是否存在充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病或既往心源性栓子事件史等臨床危險因子［５］。CHADS２危險積分［６］是目前臨床應(yīng)用最普遍、最容易執(zhí)行的評估非瓣膜病性Af患者腦卒中風險的方法。近年有研究組將CHADS２積分進行改良后提出CHADS２危險積分（CHADS２唱VASc）評分（表１）［７］。表1改良的CHA２DS２唱VASc評分臨床參數(shù)分數(shù)充血性心力衰竭或左心室射血分數(shù)≤４０％１高血壓病史１年齡≥７５歲２糖尿病史１缺血性腦卒中／短暫性腦缺血發(fā)作／血栓栓塞史２血管性疾?。ㄐ募」Ｋ?、周圍動脈疾病或主動脈斑塊）１年齡６５～７４歲１性別（女性）１在ACC／AHA／ESC指南中一致推薦對Af患者進行腦卒中危險分層，根據(jù)分層選擇腦卒中預(yù)防策略［８］。維生素K拮抗劑如華法林和阿司匹林是目前得到批準的用于 Af患者預(yù)防腦卒中的抗血栓治療藥物。ESC的Af管理指南在２０１０年更新［９］，推薦應(yīng)用CHA２DS２唱VASc積分進行腦卒中危險分層。在一項包括２８０４４例入選者（平均年齡７１歲，平均隨訪１暢５年）的Meta分析研究中顯示，調(diào)整劑量的華法林和阿司匹林可分別使腦卒中事件降低約６０％和２０％，華法林比阿司匹林更有效（相對危險減少３９％）［１０］。但是，盡管華法林對Af患者的卒中預(yù)防這么有效，在多項國際注冊研究中均顯示只有５０％～６０％的適合患者接受了維生素 K拮抗劑抗凝治療［１１唱１３］。華法林應(yīng)用過程中有較多的不利因素，如抗凝療效不可預(yù)知，治療窗窄，起效時間過長，與多種藥物和食物存在相互作用，需要常規(guī)實驗室監(jiān)測國際標準化比值（INR），而且盡管在小心監(jiān)測、調(diào)整藥物劑量情況下INR不達標的情況仍很普遍，以及接受治療患者每年有１％～３％嚴重出血［１４］。以上這些因素均限制了華法林在臨床實踐中的應(yīng)用。維生素K拮抗劑華法林的應(yīng)用局限性促進了研究者們?nèi)ふ倚碌陌踩⒂行冶热A法林更方便的抗血栓策略。一、新抗凝藥物能夠預(yù)防Af患者血栓栓塞的理想抗凝藥物應(yīng)具有以下幾個特征：（１）口服；（２）與食物和其他藥物相互作用??；（３）可預(yù)期的劑量效應(yīng)；（４）快速起效；（５）不需要常規(guī)監(jiān)測凝血；（６）治療窗寬等。目前可能滿足上述特征的藥物研究主要集中在兩大類藥物：（１）凝血酶抑制劑，例如達比加群酯（DabigatranEtexi唱late）、希美加群（Ximelagatran）和AZD０８３７；（２）Xa因子抑制劑，其中直接 Xa因子抑制劑例如利伐沙班（ Rivaroxaban）、Apixaban、Edoxaban、Betrixaban、YM１５０等，間接 Xa因子抑制劑例如 Idrapa唱rinux、Idrabiotaparinux等。表２比較了華法林和部分新的口服抗凝藥物的藥理學特征，這些藥物中有的已經(jīng)在部分國家獲得批準臨床應(yīng)用，有的尚在進行Ⅲ期臨床試驗［１５］。（一）凝血酶抑制劑１．達比加群酯：達比加群酯目前在全球超過７０個國家已經(jīng)批準臨床應(yīng)用。達比加群酯是達比加群的前體藥物，屬非肽類的直接凝血酶抑制劑。口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白唱凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。表２顯示了該藥物的藥理學特征。長期抗凝治療隨機評估（ RELY）試驗［１６］共有４４個國家９５１個中心參加，入選了１８１１３例非瓣膜病性房顫合并至少１個血栓栓塞主要危險因子的患者，分別比較了達比加群酯D１１０組（１１０mg，２次／d）和D１５０組（１５０mg，２次／d）與華法林預(yù)防卒中的作用。結(jié)果顯示，達比加群酯D１５０組降低卒中（包括出血性卒中）和栓塞發(fā)生率優(yōu)于華法林組達３４％（Ｐ＜０暢００１），同時主要出血發(fā)生率兩組沒有顯著差異（３暢１％ｖｓ．３暢４％，Ｐ＝０暢３１），研究中顯示達比加群酯沒有肝臟毒性，但是不良反應(yīng)里消化不良的發(fā)生率顯著高于華法林。達比加群酯D１１０組和D１５０組分別有２暢２％和２暢１％的患者因癥狀嚴重而停藥，而在華法林組僅為０暢６％。RELY研究結(jié)果表明，達比加群酯在 Af患者中預(yù)防卒中和栓塞有效并且安全，對于華法林是更方便的替代選擇。RELY試驗有非常重要的臨床實踐意義，顯示了兩個劑量的達比加群酯均安全、有效，并保持了華法林的臨床獲益。其中達比加群酯１１０mg每日２次方案比華法林更安全，而１５０mg每日２次方案顯著優(yōu)于華法林。達比加群酯與華法林相比除了以上優(yōu)勢，還有不需要監(jiān)測INR，不易受飲食和藥物影響，治療窗寬等優(yōu)點。表2華法林和新的口服抗凝藥物的藥理學特征比較項目華法林達比加群酯利伐沙班ApixabanEdoxaban給藥方式口服口服口服口服口服作用靶點維生素K環(huán)氧化物還原酶Ⅱ因子Ⅹ a因子Ⅹa因子Ⅹa因子起效時間３～５d２h２～４h３h－劑量可調(diào)，每日１次固定，每日２次固定，每日１～２次固定，每日２次固定，每日１～２次半衰期４０h１４～１７h７～１１h８～１４h９～１１h藥物相互作用多種藥物P唱gp抑制劑aCYP３A４和P唱gp抑制bCYP３A４抑制cCYP３A４和P唱gp抑制b腎臟清除無８０％６６％２５％３５％常規(guī)凝血監(jiān)測是否否否否對抗藥物維生素K無無無無注：a：P唱gp抑制劑包括胺碘酮（同時服用達比加群和胺碘酮使達比加群水平增加大約５０％而對胺碘酮沒有顯著影響）和奎尼?。ń桑?。 b：CYP３A４和P唱gp抑制劑包括抗真菌藥和蛋白酶抑制劑。 c：CYP３A４抑制劑包括抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和蛋白酶抑制劑。 CYP３A４為細胞色素P４５０３A４；P唱gp為P唱糖蛋白達比加群酯的不利之處包括每日２次給藥，缺乏長期安全性數(shù)據(jù)，費用高，無對抗藥物以及輕、中度腎功能不全［肌酐清除率＞３０ ml?min－１?（１暢７３m２）－１］的患者可能需要調(diào)整劑量。因此，由于達比加群酯８０％的腎臟清除的代謝特征，慢性腎功能不全患者如能控制好 INR，華法林仍然是最佳選擇。２．希美加群：希美加群是直接凝血酶抑制劑中的第一個口服抗凝藥物，于２００４年在德國首次上市。希美加群是美拉加群（Melgatran）的前體藥物，美拉加群是一種類似纖維蛋白肽A區(qū)的二肽，是競爭性、可逆性的凝血酶活性位點抑制劑。希美加群是在達比加群酯之前臨床研究最多、最有希望的直接凝血酶抑制劑。然而，安全性的評估顯示希美加群在６％的患者身上產(chǎn)生肝毒性，因此該藥于２００６年終止使用。３．AZD０８３７：AZD０８３７是一種前體藥物，口服后在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為選擇性的、可逆的直接凝血酶抑制劑（AR唱H０６７６３７），其在非瓣膜病性Af患者中預(yù)防卒中和栓塞的研究目前正在進行。近期的Ⅱ期研究中，患者被隨機分至接受AZD０８３７（１５０、３００或４５０mg，１次／d或２００mg，２次／d）治療組或華法林治療組（INR控制目標為２～３），治療３～９個月。結(jié)果AZD０８３７各劑量均有良好耐受，并且AZD０８３７各組只有少數(shù)患者發(fā)生卒中和栓塞，出血發(fā)生率低。轉(zhuǎn)氨酶３倍以上的異常升高發(fā)生率在各組相似［１７唱１８］。至今仍有７項臨床研究，包括４項Ⅰ期研究和３項Ⅱ期研究尚在進行中。（二）Xa因子抑制劑１．直接Xa因子抑制劑：（１）利伐沙班：利伐沙班是一種新型的口服 Xa因子直接抑制劑，目前已經(jīng)有超過７０個國家批準該藥物臨床應(yīng)用。利伐沙班是一種非肽類小分子，可高選擇性、可競爭性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性。Xa因子是凝血瀑布中的關(guān)鍵點，可使凝血酶原（prothrombin，F(xiàn)actorⅡ）轉(zhuǎn)化為凝血酶（thrombin，F(xiàn)actorⅡa）。在凝血瀑布的放大期（propagationphase）中，每個Xa因子可催化產(chǎn)生將近１０００個以上的凝血酶分子。Xa因子的惟一已知功能是促進凝血和炎癥反應(yīng)。因此，相對于抑制凝血酶，抑制Xa因子相對不會產(chǎn)生凝血作用以外的各種不確定的影響。利伐沙班的臨床藥理學特征見表２。ROCKET唱Af試驗［１９］是一項全球多中心研究，納入１４２６４例非瓣膜性Af伴CHADS２積分至少為２分的患者，比較了利伐沙班２０ mg每日１次和華法林預(yù)防卒中和栓塞的有效性和安全性。中度腎功能受損（肌酐清除率３０～４ml／min）的患者利伐沙班的劑量減為１５mg每日１次。研究結(jié)果顯示，利伐沙班預(yù)防腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的作用不劣于華法林（非劣效P≤０暢００１），而出血的發(fā)生率與華法林相似。利伐沙班組患者顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率低于華法林組。目前這一研究結(jié)果顯示，利伐沙班與達比加群酯一樣，因為不需要常規(guī)凝血監(jiān)測，也是一個非常有前途的藥物。（２）Apixaban：Apixaban是一種口服、可逆性Xa因子直接抑制劑，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。其藥理學特征見表２。AR唱ISTOTLE研究是一項Ⅲ期、雙盲、隨機試驗，研究評價了 Apixa唱ban５mg每日２次和華法林在非瓣膜病性 Af伴有１個以上卒中危險因子的患者中預(yù)防卒中的作用，該研究共納入了１８２０１例患者［２０］。該研究結(jié)果顯示，Apixaban優(yōu)于華法林，進一步降低腦卒中和系統(tǒng)血栓風險２１％，降低大出血風險達３１％。另外，與華法林相比， Apixaban可以降低全因死亡達１１％。 AVERROES試驗研究是關(guān)于

Apixaban的另一項Ⅲ期、隨機、雙盲試驗，比較

Apixaban５mg和阿司匹林（８１～３２４

mg）針對華法林治療失敗或不適合華法林治療的

Af

人群（平均CHADS２＝２）預(yù)防卒中和栓塞的作用［２１］。該研究的初步結(jié)果即顯示出Apixaban顯著優(yōu)于ASA的預(yù)防血栓栓塞作用，而且在大出血發(fā)生率上沒有比ASA增加，該試驗已經(jīng)提前終止。與達比加群和利伐沙班不同，Apixaban是新抗凝藥中第一個與華法林相比顯示出降低全因死亡的藥物。因此，Apixaban也成為另一個未來很有希望的抗凝藥物。（３）Edoxaban（DU唱１７６b）：與利伐沙班和 Apixaban一樣，Edoxaban也是一種口服Xa因子直接抑制劑。該藥的藥理學特征見表２。在Ⅱ期安全性研究中，患者被隨機分配至４種Edoxa唱ban固定劑量方案（３０或６０mg，每日１次或２次）中的一組或華法林組，在每日１次方案組，Edoxaban的安全性和耐受性可與華法林相比。正在進行的Ⅲ期、單中心、全球性研究（ENGAGE唱AF唱TIMI４８）已入選２１１０７例患者，旨在評價DU唱１７６b和華法林在非瓣膜病性Af患者中的安全性和有效性［２２］。２．間接Xa因子抑制劑（Idraparinux和Idrabiotaparinux）：Id唱raparinux是一種高效的合成戊多糖，可以通過抗凝血酶間接地抑制Xa因子。由于Idraparinux的血漿半衰期達８０h，可以通過一周１次皮下給藥起到預(yù)期的抗凝作用。該藥經(jīng)腎臟清除，可以固定劑量給藥而且不需要實驗室監(jiān)測。Idraparinux缺乏對抗藥物，限制了在需要緊急操作的患者中的應(yīng)用。在AMADEUS研究中，比較了Idraparinux（每周１次給藥２暢５mg）和華法林在Af合并至少１個卒中危險的患者中預(yù)防卒中或栓塞的作用。研究結(jié)果顯示Idraparinux的有效性不劣于華法林［２３］。但是，研究中發(fā)現(xiàn)隨著應(yīng)用時間延長，Idraparinux能夠?qū)е麓罅砍鲅?，特別是對于年齡較大、腎功能不全或同時服用ASA的患者，因此AMADEUS研究不得不提前終止。Idrabiotaparinux與Idraparinux結(jié)構(gòu)相似，只是含有１個生物素化的片段。Idrabiotaparinux與抗生物素蛋白（Avidin）有較強而特異性的親和力，抗生物素蛋白可迅速中和其抗凝活性。BO唱REALIS唱Af試驗是正在進行的IdrabiotaparinuxⅢ期臨床研究，入選９６００例非瓣膜病性Af患者，評價每周皮下給藥Idrabiotapa唱rinux（３mg，根據(jù)年齡和肌酐清除率調(diào)整劑量）與華法林對比預(yù)防Af患者卒中和栓塞事件的作用。該研究結(jié)果將近期發(fā)表。二、抗血小板新策略兩項大規(guī)模隨機試驗研究了在Af患者雙聯(lián)抗血小板治療的安全性和有效性。ACTIVEW研究是將氯吡格雷（每日７５mg）加阿司匹林（每日７５～１００mg）與華法林（靶目標INR２～３）比較，而ACTIVEA研究是在不適于華法林抗凝治療的患者中比較了氯吡格雷（每日７５ mg）加阿司匹林（每日７５～１０mg）與單獨的阿司匹林（每日７５～１００mg）的作用。兩項試驗的入選者均是Af伴１個以上卒中危險的患者（CHADS２積分為２），一級終點都是復合終點（即首次出現(xiàn)卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、心肌梗死或血管原因死亡）。ACTIVEW研究顯示，氯吡格雷和阿司匹林合用對中、高危中風危險的患者不如口服抗凝藥物，試驗因此提前終止［２４］。 ACTIVEA結(jié)果顯示，對CHADS２積分超過１分（包括１分）的Af患者，氯吡格雷與阿司匹林合用相比單獨阿司匹林有效降低Af的血管性事件尤其是腦卒中的發(fā)生風險。對于無法口服華法林的Af患者，氯吡格雷與阿司匹林合用是較阿司匹林更有效的治療方案。氯吡格雷與阿司匹林合用能顯著降低１１％的主要血管事件（Ｐ＝０暢０１４），而且獲益持續(xù)４年以上。最大獲益是使卒中相對風險降低２８％（Ｐ＜０暢００１），而降低卒中風險是治療Af患者的主要目標。相比單用阿司匹林，氯吡格雷與阿司匹林合用的大出血風險升高（Ｐ＜０暢００１），但是出血性卒中或致死性卒中無顯著增加［２５］。ACTIVE試驗顯示對于不適宜華法林的患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林比單用阿司匹林更有效。然而，對于Af患者預(yù)防血管事件（如卒中和系統(tǒng)性栓塞）華法林顯然優(yōu)于聯(lián)合抗血小板治療?？傊呀?jīng)有很多大規(guī)模研究顯示了新型抗凝劑在非瓣膜病性 Af患者卒中預(yù)防的優(yōu)越之處。隨著達比加群酯、利伐沙班這些藥物在臨床應(yīng)用逐漸增多，我們期待更多證據(jù)證實它們長期應(yīng)用的安全性。根據(jù)目前研究結(jié)果，對于非瓣膜病性Af腦卒中高?；颊撸–HA２DS２唱VASc積分≥２），因出血等原因不能服用華法林，新型口服抗凝藥物或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療是可以考慮的藥物替代治療策略。參 考 文 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