關(guān)于細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白研究進(jìn)展第一頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三前言：細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象,在多細(xì)胞生物去除不需要的或異常的細(xì)胞中起著必要的作用。細(xì)胞凋亡是多蛋白嚴(yán)格控制的過(guò)程,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)多種細(xì)胞凋亡的過(guò)程有了較為深入的認(rèn)識(shí),但是迄今為止凋亡過(guò)程確切機(jī)制尚不完全清楚。細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)過(guò)程,它涉及一系列蛋白的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用。其中caspase家族蛋白、Bcl-2家族蛋白和p53

蛋白、survivin

蛋白等在凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演著重要角色。第二頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三內(nèi)容簡(jiǎn)介：一、caspase家族蛋白二、bcl-2家族蛋白三、p53蛋白四、survivin蛋白五、其他相關(guān)蛋白簡(jiǎn)介第三頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三1、CASPASE家族蛋白caspase是半胱氨酸基天冬氨酸一特異性蛋白酶(cystei-nylaspartatespecificproteinase)即半胱氨酸天冬氨酸酶的縮寫(xiě)。它們是一組存在于胞漿中的半胱氨酸蛋白酶,其共同特點(diǎn)是特異性斷開(kāi)天冬氨酸殘基后的肽鍵。Caspase家族廣泛存在于細(xì)胞中，主要以酶原的形式存在，各成員分布和表達(dá)有一定的組織特異性。Caspase家族是半胱氨酸依賴(lài)性細(xì)胞死亡蛋白酶，是一大類(lèi)凋亡調(diào)節(jié)基因?？煞纸饧?xì)胞骨架中的結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和DNA修復(fù)所需的功能蛋白，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)者和執(zhí)行者。第四頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三CASPASE分類(lèi)：Caspase分為三大類(lèi)：凋亡啟動(dòng)因子(apoptoticinitiators)、凋亡執(zhí)行因子(apoptoticexecutioners)和炎癥介導(dǎo)因子(inflammatorymediators）執(zhí)行因子即執(zhí)行者（executioner或effector）如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過(guò)自催化或自剪接的方式激活；啟動(dòng)因子即啟動(dòng)者（initiator），如caspase-8、9，受到信號(hào)后，能通過(guò)自剪接而激活，然后引起caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7第五頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三3類(lèi)CASPASE藍(lán)色參與炎癥反應(yīng)，紅色為執(zhí)行者，綠色為啟動(dòng)者。第六頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三CASPASE與凋亡相關(guān)疾病的聯(lián)系與腫瘤的聯(lián)系：大量資料顯示，在許多腫瘤細(xì)胞的凋亡中發(fā)現(xiàn)有Caspase的活化。目前也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列新的與Caspase有關(guān)的誘導(dǎo)凋亡的方法來(lái)治療腫瘤，對(duì)大部分腫瘤有實(shí)際意義，并可望在惡性腫瘤的治療方面取得新的突破。與缺血-再灌注的聯(lián)系：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，凋亡是心肌缺血及再灌注細(xì)胞死亡的一種主要形式。研究表明，在缺血再灌注試驗(yàn)中，Caspase也被證明參與了凋亡過(guò)程。與組織損傷的聯(lián)系

:目前已證明Caspase與中樞神經(jīng)損傷、皮膚損傷及其它內(nèi)臟損傷和炎癥反應(yīng)有關(guān)。最近又發(fā)現(xiàn)Caspase-9的激活,細(xì)胞色素C的釋放可能是體內(nèi)瘢痕疙瘩的成纖維細(xì)胞凋亡的基礎(chǔ)。第七頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2、BCL-2家族蛋白Bcl-2被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡蛋白家族中最重要的調(diào)控蛋白。它們?cè)诰€粒體參與的凋亡途徑中起調(diào)控作用，能控制線粒體中細(xì)胞色素c等凋亡因子的釋放。Bcl-2家族分為兩大類(lèi):一類(lèi)是抗凋亡蛋白,主要包括Bcl-2、Bcl-xL和

Bcl-w等;另一類(lèi)是促凋亡蛋白,主要包括

Bax、Bak、Bid、Bim和

Bad等。Bcl-2家族在其多肽鏈中至少含有

4個(gè)

Bcl-2同源保守的螺旋結(jié)構(gòu)域

BH1、BH2、BH3、BH4中的一個(gè),多數(shù)含所有

4個(gè)結(jié)構(gòu)域;而促凋亡蛋白中都一定含

BH3結(jié)構(gòu)域,并且

BH3

是其促凋亡作用最重要的功能區(qū)。第八頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三Bcl-2家族成員結(jié)構(gòu)第九頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三BCL-2凋亡機(jī)制：近幾年，關(guān)于Bcl-2家族蛋白通過(guò)線粒體途徑對(duì)細(xì)胞凋亡影響的研究，有了很大的進(jìn)展。研究證明，線粒體外膜通透性的改變可引起細(xì)胞凋亡，而這種通透性的改變直接由Bcl-2家族蛋白控制。具體作用機(jī)制，主要被認(rèn)為有以下兩種：一是Bcl-2家族蛋白成員精確地改變線粒體膜的通透性；二是Bcl-2家族蛋白能夠誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔道的開(kāi)放在線粒體損傷后，細(xì)胞色素C從構(gòu)建的孔隙中進(jìn)入細(xì)胞液，與抗惡性貧血因子1和caspase-9組成了凋亡復(fù)合體。在caspase-9被激活后，再作用于其下游的caspase-3酶原，活化的caspase-3作為效應(yīng)子，作用于不同的靶分子，經(jīng)蛋白水解作用導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。第十頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三3、P53蛋白腫瘤抑制蛋白p53在維持蛋白組的完整性中起著重要的作用。p53作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)DNA損傷做出反應(yīng),并誘導(dǎo)下游蛋白如p21,Mdm2和Bax的表達(dá),這些下游蛋白可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡。正常的p53在細(xì)胞里的功能有多種,但目前研究最多的有兩種,一種是抑制細(xì)胞分裂,讓其停留在細(xì)胞周期的Gl期,另一種是使細(xì)胞凋亡,此兩種功能與p53轉(zhuǎn)錄的能力均有一定程度的聯(lián)系。第十一頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三4、SURVIVIN蛋白凋亡抑制蛋白(IAP)是凋亡抑制蛋白家族之一，survivin是新近發(fā)現(xiàn)的該蛋白家族的最小成員，也是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制因子，在凋亡和細(xì)胞周期的蛋白調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。Survivin可能主要通過(guò)兩條途徑來(lái)抑制細(xì)胞凋亡：一是通過(guò)直接抑制凋亡終末效應(yīng)器caspase-3和caspase-7的活性或干擾caspase-9的活性，阻斷各種刺激誘導(dǎo)的下游細(xì)胞凋亡的共同通路；二是Survivin與細(xì)胞周期蛋白激酶CDK4、p34cdc2相互作用阻斷凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞凋亡。第十二頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三5、其他相關(guān)蛋白簡(jiǎn)介Apaf-1：被稱(chēng)為凋亡酶激活因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1）在線粒體參與的凋亡途徑中具有重要作用.Fas:又稱(chēng)作APO-1/CD95，屬TNF受體家族。Fas蛋白與Fas配體結(jié)合后，會(huì)激活caspase，導(dǎo)致靶細(xì)胞走向凋亡。Myc:在凋亡細(xì)胞中作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，一方面能激活那些控制細(xì)胞增殖的基因，另一方面也激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因，給細(xì)胞兩種選擇：增殖或凋亡。當(dāng)生長(zhǎng)因子存在，Bcl-2基因表達(dá)時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，反之細(xì)胞凋亡。ATM：是與DNA損傷檢驗(yàn)有關(guān)的一個(gè)重要基因。正常細(xì)胞經(jīng)放射處理后，DNA損傷會(huì)激活修復(fù)機(jī)制，如DNA不能修復(fù)則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第十三頁(yè)，共十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三結(jié)語(yǔ)：綜上所述,細(xì)胞凋亡發(fā)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是多樣的,這些途徑之間彼此間相互促進(jìn)或制約,形成了錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。目前,細(xì)胞