諾西那生鈉注射液Nusinersen漢語拼音：NuoXiNaShengNaZhuSheYe【警示語】牌仔迎閱讀說明"井隹醫(yī)用指導(dǎo)F使用在粵再忠的茄子快目木品前，請仔基同設(shè)曲屈說明書，因?yàn)槠浒膬?nèi)容同售祝近要.請要善保存本說明書r以娃H后隴盟時(shí)查聞〔保朗備用力.如用您右任期」L他詞題，靖野同舜的屋陽小士.如奧也或您的卷子出現(xiàn)在打副作用r請聯(lián)察醫(yī)生或護(hù)士。也括本訛明15未到生的任何可能總作用.【成份】本品活性成份為諾西那生鈉。分子式：C234H323N610128P17s17Na17分子量：7501.0輔料列表：磷酸二氫鈉二水合物，無水磷酸氫二鈉，氯化鈉，氯化鉀，氯化鈣，氯化鎂，氫氧化鈉，鹽酸，注射用水【性狀】本品為無色澄明液體?！具m應(yīng)癥】用于治療5q脊髓性肌萎縮癥（SMA）?！疽?guī)格】5ml:12mg（按諾西那生計(jì)）【用法用量】本品只能由具有脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開具處方。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者治療預(yù)期獲益的個(gè)體化專家評估，并權(quán)衡本品治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)后做出治療決策。出生時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌張力減退和呼吸衰竭的患者（尚未對此類患者進(jìn)行研究），由于重度SMN蛋白質(zhì)缺乏可能無法獲得具有臨床意義的獲益。劑量:推薦劑量為每次12mg（5ml）。診斷后應(yīng)盡早開始本品治療，于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負(fù)荷劑量，此后每4個(gè)月給予一次維持劑量療程:尚未獲得關(guān)于本品長期療效的數(shù)據(jù)。應(yīng)定期評估患者的臨床表現(xiàn)和治療應(yīng)答，根據(jù)患者個(gè)體的具體情況決定是否需要繼續(xù)治療。漏用或延遲給藥:如果負(fù)荷劑量延遲或漏用，應(yīng)盡快給予本品，兩次給藥間隔至少14天，并按規(guī)定的頻率繼續(xù)給藥。如果維持劑量延遲或漏用，應(yīng)盡快給予本品，并繼續(xù)每4個(gè)月一次給藥。給藥方法:經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥，治療應(yīng)由具有腰椎穿刺經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行。使用脊髓穿刺針，鞘內(nèi)推注本品，持續(xù)1-3分鐘，存在皮膚感染或炎癥區(qū)域不能注射本品。建議在給藥前引流與注射藥物相同體積的腦脊液（CSF）。根據(jù)患者的臨床狀況，給予本品時(shí)可能需要鎮(zhèn)靜?？煽紤]使用超聲（或其他成像技術(shù)）引導(dǎo)鞘內(nèi)給藥，特別是對于年齡較小的患者和脊柱側(cè)凸患者。制備和給予本品時(shí)應(yīng)采用無菌技術(shù)。藥品配制:1.給藥前，應(yīng)檢查諾西那生鈉小瓶中是否存在顆粒物。如果觀察到顆粒物和/或小瓶中的液體不是無色澄明的，不得使用該小瓶藥品。2.應(yīng)采用無菌技術(shù)配制諾西那生鈉鞘內(nèi)給藥溶液。3.給藥前，將小瓶從冰箱中取出，在不使用外部熱源的情況下，自然使其平衡至室溫（25℃）.4.如果小瓶未開封，溶液未使用，應(yīng)將其放回冰箱中。5.給藥前，取下塑料蓋，將針頭插入密封圈中心直至可以見到針尖，然后抽取適當(dāng)藥液。不得稀釋諾西那生鈉。不需要使用外部過濾器。6.吸入注射器后，如果在6小時(shí)內(nèi)未使用該溶液，必須將其丟棄。7.任何未使用的產(chǎn)品或廢料必須按照當(dāng)?shù)匾?guī)定處置。腎損害:本品尚未在腎臟損害患者中進(jìn)行研究。尚未確定其在腎臟損害患者中的安全性和療效，因此，應(yīng)對患者進(jìn)行密切觀察。肝損害:本品尚未在肝臟損害患者中進(jìn)行研究。諾西那生鈉不會經(jīng)肝臟中的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，因此肝臟損害患者不太可能需要調(diào)整劑量（參見【藥物相互作用】和【藥代動力學(xué)】）?！静涣挤磻?yīng)】在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，諾西那生鈉注射液顯示出了良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。諾西那生鈉注射液組最常見的不良反應(yīng)是呼吸道感染和便秘。嚴(yán)重不良反應(yīng)肺不張?jiān)诮邮苤Z西那生鈉注射液治療的患者中更為常見。ASO給藥后出現(xiàn)凝血異常和血小板減少，包括急性重度血小板減少。患者可能增加出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在有些ASO給藥后曾觀察到腎毒性。諾西那生鈉注射液存在于腎臟中并由腎臟排泄。安全性特征總結(jié):本品的安全性評價(jià)是基于2項(xiàng)在嬰兒（CS3B）和兒童（CS4）SMA患者中進(jìn)行的III期臨床研究，還包括經(jīng)基因診斷為SMA的癥狀前嬰兒患者，以及嬰JL和兒童SMA患者的開放標(biāo)簽研究。在接受本品的260例患者（最長達(dá)4年）中，154例患者接受了至少1年的治療。不良反應(yīng)匯總表:根據(jù)以下頻率數(shù)據(jù)對不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)：十分常見（＞1/10）；未知（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估算）。表IrC的中投行的展榷室朔前的相關(guān)不良反施［近發(fā)型目,在掛受器西而生則沿塞的松看中發(fā)生率比假手術(shù)對W團(tuán)者至少高4知MedDRA首速末尾課兩那生物頸軍》提rM■附神解殺統(tǒng)疾菊 _頭痛.十處常見內(nèi)期扶痛嘔吐?十狂常型肌肉虛前局希帝出行廢病_背痛卡十分肅見*被視為與腰椎穿刺術(shù)相關(guān)的不良事件。這些事件可被視為腰椎穿刺后綜合征的臨床表現(xiàn)。上市后經(jīng)驗(yàn):本品的不良反應(yīng)已在上市后使用期間確認(rèn)。在接受本品治療的患者中，觀察到了腰椎穿刺術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，包括嚴(yán)重感汴如腦膜炎。還報(bào)道了交通性腦積水。因?yàn)樗鼈兪窃谏鲜泻髴?yīng)用中報(bào)告的，尚不清楚這些反應(yīng)的發(fā)生率。選擇的不良反應(yīng)描述:已觀察到與腰椎穿刺給予本品相關(guān)的不良反應(yīng)。其中大部分是在術(shù)后72小時(shí)內(nèi)報(bào)告的。這些事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與預(yù)期一致。在本品的臨床試驗(yàn)中未觀察到腰椎穿刺的嚴(yán)重并發(fā)癥（如嚴(yán)重感染）。由于無法與暴露于本品的嬰兒人群進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏贤?，因此無法在該年齡段人群中評估一些通常與腰椎穿刺術(shù)相關(guān)的不良事件（如頭痛和背痛）。免疫原性:在229例采集基線和基線后血漿樣本用語抗藥抗體（ADA）評估的患者中，檢測了對諾西那生鈉的免疫反應(yīng)?？傮w上，ADAs發(fā)生率較低，13例（6%）患者在治療期間發(fā)生ADAs反應(yīng)，其中2例為一過性，5例為持續(xù)性，6例未經(jīng)證實(shí)。ADS對臨床應(yīng)答、不良事件或諾西那生鈉的藥代動力學(xué)特征無明顯影響。疑似不良反應(yīng)的報(bào)告:藥品獲得上市許可后繼續(xù)報(bào)告不良反應(yīng)具有重要意義。這有助于持續(xù)監(jiān)測藥品的獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)報(bào)告任何疑似不良反應(yīng)。【禁忌】對本品的活性物質(zhì)或任何輔料過敏者禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】腰椎穿刺術(shù):腰椎穿刺術(shù)有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)（例如頭痛、背痛、嘔吐；參見【不良反應(yīng)】）。對于非常年幼的患者以及脊柱側(cè)凸患者，這種給藥途徑可能存在困難?？捎舍t(yī)生酌情考慮使用超聲或其他成像技術(shù)輔助鞘內(nèi)注射本品。血小板減少和凝血異常:已觀察到在經(jīng)皮下或靜脈注射其他反義寡核苷酸后出現(xiàn)血小板減少和凝血異常，包括急性中度血小板減少。建議在基線和每次給藥前進(jìn)行血小板和凝血實(shí)驗(yàn)室檢查。腎毒性:已觀察到在經(jīng)皮下和靜脈注射其他反義寡核苷酸后出現(xiàn)腎毒性。建議在基線和每次給藥前進(jìn)行尿蛋白檢測（最好使用第一次晨尿樣本）。對于尿蛋白持續(xù)升高，應(yīng)考慮進(jìn)行進(jìn)一步評估。腦積水:有報(bào)道稱，在上市后應(yīng)用中，使用諾西那生鈉治療的患者出現(xiàn)與腦膜炎或出血無關(guān)的交通性腦積水。一些患者植入了腦室-腹腔分流設(shè)備。對意識下降的患者應(yīng)考慮對腦積水進(jìn)行評價(jià)。目前腦室-腹腔分流患者使用諾西那生鈉治療的利益和風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，維持治療需要仔細(xì)考慮。對駕駛和操作機(jī)器能力的影響:本品對駕駛車輛和操作機(jī)械沒有影響或影響可以忽略不計(jì)。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期:尚無妊娠期婦女食用本品的相關(guān)數(shù)據(jù)，即使有也非常有限。動物研究未顯示在生殖毒性方面有直接或間接的有害作用（參見【藥理毒理】）。作為預(yù)防措施，妊娠期婦女盡量避免使用本品。哺乳期:尚不清楚本品的代謝產(chǎn)物是否經(jīng)母乳分泌。無法排出本品對新生J兒和嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)必須在考慮嬰兒母乳喂養(yǎng)的獲益和母親的治療獲益基礎(chǔ)上，決定是否停止哺乳或停止本品治療。生育力:在動物毒性研究中，未觀察到對雄性或雌性生育力有任何影響（參見【藥理毒理】）。尚無本品對人類生育力潛在影響的數(shù)據(jù)?！緝和盟帯勘酒房捎糜诩顾栊约∥s癥J兒科患者的治療。【老年患者用藥】尚無本品在65歲以上人群的研究數(shù)據(jù)。【藥物過量】臨床研究中未報(bào)告與藥物過量相關(guān)的不良反應(yīng)病例。如果發(fā)生藥物過量，應(yīng)提供支持性醫(yī)療護(hù)理，包括咨詢醫(yī)療專業(yè)人員并密切觀察患者的臨床狀況?！舅幚矶纠怼克幚碜饔茫褐Z西那生鈉是一種反義寡核苷酸（ASO）,用于治療因染色體5q基因突變導(dǎo)致SMN蛋白缺乏而引起的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。體外試驗(yàn)和SMA轉(zhuǎn)基因動物模型試驗(yàn)顯示，諾西那生鈉可提高SMN2信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄本中外顯子7的納入以及全長SMN蛋白的產(chǎn)生。毒理研究遺傳毒性：諾西那生鈉Ames試驗(yàn)、體外CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性。生殖毒性：小鼠交配前和交配期間皮下注射諾西那生鈉3、10、25mg/kg，每隔1天給藥1次，雌性小鼠持續(xù)給藥至整個(gè)器官形成期，雄性荷雌性生育力、胚胎/胎仔發(fā)育未見明顯不良影響。妊娠兔于器官形成期皮下注射諾西那生鈉6、12.6、25mg/kg,每隔1天給藥1次，胚胎/胎仔發(fā)育未見明顯不良影響。妊娠小鼠于器官形成期皮下注射諾西那生鈉1.4、5.8、17.2mg/kg，每隔1天給藥1次，持續(xù)給藥至哺乳期（每隔6天皮下給藥一次），子代在離乳后或成年后可見有不良神經(jīng)行為學(xué)影響（自發(fā)活動改變、學(xué)習(xí)和記憶卻信?。?，未確定對神經(jīng)行為學(xué)的無影響劑量。小鼠皮下注射給藥后在乳汁中可檢測到本品。致癌性：本品尚未開展動物長期致癌性試驗(yàn)。幼齡動物毒性：幼齡猴鞘內(nèi)注射給予諾西那生鈉0.3、1、3mg/次連續(xù)14周，或0.3、1、4mg/次連續(xù)53周，兩個(gè)試驗(yàn)中，高、中劑量組可見腦組織病理學(xué)改變（海馬神經(jīng)元空泡化和壞死/細(xì)胞碎片），高劑量組可見急性、短暫低位脊髓反射缺陷。止的卜，猴53周試驗(yàn)中，高劑量組學(xué)習(xí)和記憶檢測可見可能的神經(jīng)行為學(xué)缺陷。按年計(jì)算并校正了不同種屬間CSF體積差異后，猴神經(jīng)組織病理學(xué)無影響劑量（0.3mg/次）大約相當(dāng)于人用劑量?！舅幋鷦恿W(xué)】在SMA患）I中測定單次和多次鞘內(nèi)注射本品的藥代動力學(xué)（PK）。吸收：通過鞘內(nèi)注射至腦脊液（CSF）,本品可以從CSF分布至目標(biāo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）組織。多次給予負(fù)荷劑量和維持劑量后，本品的平均CSF谷濃度累計(jì)升高約1.4-3倍，并在大約24個(gè)月內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。鞘內(nèi)給藥后，本品的血漿谷濃度相對低于CSF谷濃度。中位血漿Tmax范圍為1.7-6.0小時(shí)。在評價(jià)的劑量范圍內(nèi)，平均血漿Cmax和AUC值大致與劑量成比例增加。多次給藥后，血漿暴露量指標(biāo)（Cmax和AUC）未發(fā)現(xiàn)蓄積。分布：患者（n=3）的尸檢數(shù)據(jù)顯示本品經(jīng)鞘內(nèi)給藥廣泛分布于CNS中，并且在目標(biāo)脊髓組織中達(dá)到治療水平。另外，本品還分布在脊髓和大腦中的神經(jīng)元和其它類型細(xì)胞以及外周組織（如骨骼肌、肝臟和腎臟）中。代謝：本品代謝緩慢，主要是通過核酸外切酶（3‘-和5’）介導(dǎo)的水解作用代謝，其并非是CYP450酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。消除：CSF中的平均終末消除半衰期估計(jì)為135-177天。本品及其代謝物預(yù)期是經(jīng)尿排出體外。特定患者人群中的特征腎臟損害與肝臟損害：尚未在腎臟損害或肝臟損害患者中研究本品的藥代動力學(xué)?？紤]到僅有很小一部分患者顯示臨床相關(guān)的肝腎功能不全，所以無法在群體「長模型中全面評估肝腎功能不全作為協(xié)變量的影響。群體PK分析顯示，肝腎臨床化學(xué)標(biāo)志物與受試者間差異無明顯相關(guān)性。種族：研究的大多數(shù)患者為白人。群體PK分析表明，種族不太可能影響本品的PK。【藥物相互作用】尚未開展藥物相互作用研究。體外研究表明，本品不回誘導(dǎo)或抑制CYP450介導(dǎo)的代謝過程。另外，體外研究表明本品也不是人BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3或BS