內(nèi)容兒童Graves病概述兒童Graves病治療策略ATD治療的藥物選擇？ATD治療的療程？?jī)和疓D：應(yīng)警惕T3型GD的可能性1第一頁，共31頁。兒童甲狀腺毒癥的原因Graves病新生兒自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)癥亞急性或慢性甲狀腺炎自主功能性甲結(jié)節(jié)Graves?。篏ravesDisease（GD）第二頁，共31頁。兒童GD：具有典型甲亢癥狀和體征甲狀腺功能亢進(jìn)的典型癥狀和體征學(xué)習(xí)成績(jī)下降身高增長(zhǎng)速度加快，伴隨骨齡超前，骨齡超前和甲狀腺功能亢進(jìn)癥的病程相關(guān)▲TSH較低或未檢測(cè)到▲FT4和FT3水平升高：變化明顯▲TSH受體抗體：滴度變化明顯臨床表現(xiàn)及體征生化指標(biāo)身高（cm）年齡（歲）TSH：促甲狀腺激素FT4：游離甲狀腺激素FT3：游離三碘甲腺原氨酸第三頁，共31頁。兒童GD病的治療從藥物到手術(shù)第四頁，共31頁。當(dāng)今兒童GD治療策略？多數(shù)患兒初始治療選擇ATD治療，然而ATD持續(xù)時(shí)間尚存爭(zhēng)議2年ATD治療后，達(dá)到長(zhǎng)期緩解的患者不足30%優(yōu)化治療：口服藥物5第五頁，共31頁。ATD的優(yōu)勢(shì)與不足下丘腦-垂體-甲狀腺軸可恢復(fù)正常的反饋機(jī)制藥物治療期過后無需再行藥物干預(yù)優(yōu)勢(shì)ATD治療達(dá)到緩解所需要的時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)相當(dāng)比例的ATD治療患兒得不到緩解不足ATD:抗甲狀腺藥物6第六頁，共31頁。ATD的常見輕微不良反應(yīng)發(fā)生率為1-5%不良反應(yīng)MMIPTU嚴(yán)重(罕見)粒細(xì)胞缺乏癥（0.2-0.5%）淤膽性肝病致畸作用再生障礙性貧血血小板減少低血糖/胰島素抵抗粒細(xì)胞缺乏癥（0.2-0.5%）中毒性肝病、爆發(fā)性肝衰竭ANCA陽性血管炎再生障礙性貧血血小板減少低血糖常見輕微(1-5%)蕁麻疹或皮疹關(guān)節(jié)痛發(fā)熱暫時(shí)性粒細(xì)胞減少癥蕁麻疹或皮疹關(guān)節(jié)痛發(fā)熱暫時(shí)性粒細(xì)胞減少癥少見輕微(<1%)惡心、嘔吐味覺嗅覺異常關(guān)節(jié)炎惡心、嘔吐味覺嗅覺異常關(guān)節(jié)炎ATD:抗甲狀腺藥物MMI:甲巰咪唑（Methimazole）PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil）ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophilcytoplasmicantibodies）3.FranklynJA,BoelaertK.Lancet.2012,379(9821):1155-66.7第七頁，共31頁。2011ATA/AACE甲亢指南:

PTU不應(yīng)作為兒童GD一線藥物絕不應(yīng)將PTU用作兒童GD治療一線藥物特殊情況下，才考慮使用PTU，例如對(duì)MMI過敏患者的術(shù)前準(zhǔn)備，或者妊娠期當(dāng)前服用PTU的患兒應(yīng)停藥并選擇其它治療。原因：PTU治療兒童GD可致嚴(yán)重肝損害（遭FDA警告）及血管炎ATA:美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（AmericanThyroidAssociation）PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil）AACE:美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists)FDA：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration）5.BahnRS,BurchHB,CooperDS,etal.EndocrPract.2011,17(3):456-520.8第八頁，共31頁?；谏鲜?，2011ATA/AACE甲亢指南:

所有行ATD治療的患兒均應(yīng)給予MMIMMI常用劑量為，范圍為0.1-1mg/kg/d給藥注意事項(xiàng)：

-使用低劑量（低劑量ATD且不同時(shí)服用L-T4）-避免中斷和更換藥物(如應(yīng)避免高劑量ATD和L-T4治療)-密切監(jiān)測(cè)甲功和不良反應(yīng)：1次/3-4月5.BahnRS,BurchHB,CooperDS,etal.EndocrPract.2011,17(3):456-520.9第九頁，共31頁。既往回顧性研究：

GD患兒ATD治療或需更長(zhǎng)時(shí)間兒童：ATD治療周期比成人長(zhǎng)以往研究表明：2年ATD治療的緩解率約為25%6.LippeBM,LandawEM,KaplanSA.JClinEndocrinolMetab.1987,64(6):1241-5.10第十頁，共31頁。多項(xiàng)回顧性研究：

GD患兒ATD治療后緩解率：13-86%研究ATD治療及患者情況復(fù)發(fā)/緩解情況LippeBM(1987)（n=63）延長(zhǎng)ATD治療時(shí)間2年藥物治療后，緩解率約為25%GlaserNS(1997)（n=106）(甲狀腺中重度腫大，BMI<0.5SDS)vs.(無甲狀腺腫大，BMI>0.5SDS)緩解率:13%vs.86%GlaserNS(2008)（n=50）基線FT4和FT3水平高，ATD治療3個(gè)月內(nèi)甲功未正常ATD治療3個(gè)月內(nèi)甲功未恢復(fù)正常LazarL(2000)（n=40）青春期前vs.青春期緩解率無顯著差異第十一頁，共31頁。FNN研究：

探索預(yù)測(cè)ATD治療復(fù)發(fā)/緩解模式法國(guó)研究者為探索GD患者ATD治療后復(fù)發(fā)/緩解預(yù)測(cè)因子，在1997-2002年間進(jìn)行了多中心、觀察性、前瞻性隊(duì)列研究。研究對(duì)象：154位兒童GD患者（≤18歲），所有患者初始治療接受3個(gè)療程ATD治療，為期2年。復(fù)發(fā)定義：TSH<0.05mIU/L且FT4>21pmol/L或FT3>11pmol/L。FNN:法國(guó)國(guó)家登記網(wǎng)(Frenchnationwidenetwork)2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.12第十二頁，共31頁。FNN研究：為期2年的ATD治療后，

停藥1年時(shí)累積復(fù)發(fā)率達(dá)59%累積復(fù)發(fā)率：復(fù)發(fā)定義：TSH<0.05mIU/L且FT4>21pmol/L或FT3>11pmol/L。停藥1年時(shí)為59%，第2年為68%。累積復(fù)發(fā)率（%）ATD停藥時(shí)間（月）2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.FNN:法國(guó)國(guó)家登記網(wǎng)(Frenchnationwidenetwork)13第十三頁，共31頁。FNN研究：ATD治療后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)后評(píng)分（0-11）0123種族高加索人非高加索人年齡>12歲5-12歲<5歲FT4（>10pmol/L）

<50pmol/L≥50pmol/LTRAb水平高出正常上限倍數(shù)≤4倍>4倍ATD治療時(shí)間（>12個(gè)月）>24個(gè)月≤24個(gè)月ATD治療后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)后評(píng)分（0-11）低危組0-3分中危組4-7分高危組8-11分基于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)分層2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.14第十四頁，共31頁。FNN研究：

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：高危組累積復(fù)發(fā)率高ATD停藥時(shí)間（月）累積復(fù)發(fā)率（%）高危組：8-11分中危組：4-7分低危組：0-3分復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層復(fù)發(fā)率1年2年低危組（0-3分）實(shí)際觀察數(shù)據(jù)（95%CI）預(yù)測(cè)模型數(shù)據(jù)實(shí)際觀察數(shù)據(jù)（95%CI）預(yù)測(cè)模型數(shù)據(jù)39%(27-54%)37%47%(34-62%)46%中危組（4-7分）66%(55-78%)66%80%(69-89%)77%高危組（8-11分）91%(74-98%)94%91%(74-98%)98%2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.第十五頁，共31頁。FNN研究：

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患兒應(yīng)及早明確治療方案但是，理論上放射性碘治療有導(dǎo)致甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，5歲以下的患兒應(yīng)謹(jǐn)慎或避免行放射性碘治療。高危復(fù)發(fā)患兒（評(píng)分＞8）占15%高危復(fù)發(fā)患兒應(yīng)及早明確治療方案2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.16第十六頁，共31頁。FNN研究再分析：觀察ATD治療的長(zhǎng)期療效一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究觀察GD患兒接受ATD治療的效果及其影響因素。研究對(duì)象：共納入1997至2002年間診斷為GD患兒154名，所有患兒均接受咪唑類藥物治療3個(gè)療程，至少2年。治療決策：ATD依從性差、甲亢復(fù)發(fā)和發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患兒轉(zhuǎn)做激進(jìn)治療，即甲狀腺切除術(shù)和131I治療。10.LégerJ,GelwaneG,KaguelidouF,etal.JClinEndocrinolMetab.2012,97(1):110-9.FNN:法國(guó)國(guó)家登記網(wǎng)(Frenchnationwidenetwork)17第十七頁，共31頁。FNN研究再分析：GD患兒

ATD治療8-10年后方可獲長(zhǎng)期緩解ATD治療停藥后半數(shù)患兒均達(dá)到緩解。GD患兒ATD治療8-10年后方可獲得長(zhǎng)期緩解。18第十八頁，共31頁。多項(xiàng)研究小結(jié)：與結(jié)局不獨(dú)立相關(guān)的因素局限性-尚未分析的重要因素：ATD停藥時(shí)TRAb水平和遺傳因素-部分處于緩解期的患者在停用ATD18個(gè)月后，可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)-忽略了部分存在自身免疫性疾病的患者，有些自身免疫性疾病成年后方被發(fā)現(xiàn)年齡、種族、體重指數(shù)初始病情較重青春期發(fā)育有無甲狀腺腫及大小甲亢家族史診斷時(shí)TRAb水平與治療結(jié)局不獨(dú)立相關(guān)的因素10.LégerJ,GelwaneG,KaguelidouF,etal.JClinEndocrinolMetab.2012,97(1):110-9.

11.KinjoY,TakasuN,KomiyaI,etal.JClinEndocrinolMetab.2002,87(6):2593-6.12.HsiaoJY,HsiehMC,TienKJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2007,92(8):3197-201.19第十九頁，共31頁。橫斷面回顧性研究：血清TSAb水平

與GD嚴(yán)重程度及腺外表現(xiàn)密切相關(guān)?美國(guó)研究者為探索TSH刺激性抗體（TSAb）與兒童Graves病嚴(yán)重程度的相關(guān)性，進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面回顧性研究。?研究對(duì)象：共納入422份血清樣本，其中Graves病患兒157例，對(duì)照組為101名其他甲狀腺或非甲狀腺自身免疫性疾病患兒，50名健康兒童。?與單純Graves甲亢者相比，合并Graves眼病患兒TSAb水平顯著更高。?經(jīng)過中位時(shí)間為3年的ATD治療，單純Graves甲亢組的TSAb水平下降69%，合并Graves眼病組下降20%（P＜0.001）。13.DianaT,BrownRS,BossowskiA,etal.JClinEndocrinolMetab.2014,99(5):1648-55.第二十頁，共31頁。

兒童GD：應(yīng)警惕T3型GD的可能性21第二十一頁，共31頁。兒童GD可能出現(xiàn)T3型GD血清T4水平恢復(fù)正常甚至降至更低水平后，持續(xù)TSH抑制和甲亢的臨床表現(xiàn)使得血清T3水平升高這些患者需要服用更高劑量的ATD15.MatsumotoC,ItoM,YamadaH,etal.EurJEndocrinol.2013,168(2):137-44.22第二十二頁，共31頁。T3型GD確診率：隨著治療持續(xù)時(shí)間逐漸升高一項(xiàng)大學(xué)附屬醫(yī)院的觀察性研究中，共納入60名Graves病患兒。與典型的Graves病相比，T3-P-GD確診患兒的典型臨床特征：血清TRAb水平更高、血清FT3和FT4水平更高、甲狀腺增大明顯。T3型GD幾率觀察時(shí)間（月）13%GD患者發(fā)展為T3型GD16.數(shù)據(jù)來自JHarvengh等的研究。23第二十三頁，共31頁。T3型GD：將血清FT4/FT3保持在較低水平，

所需的ATD劑量更高強(qiáng)調(diào)Graves患者檢測(cè)血清FT3水平的必要性，尤其是甲亢持續(xù)存在的TSH抑制患者。T3型GD患者TRAb水平更高T3型GD患者ATD需求量顯著更高ATD劑量（mg/kg/d）隨訪時(shí)間（月）血清TRAb水平（IU/l）隨訪時(shí)間（月）16.數(shù)據(jù)來自JHarvengh等的研究。24第二十四頁，共31頁。前述觀察性研究小結(jié)T3型GD的臨床特征：血清TRAb水平高確診時(shí)血清FT3和FT4水平升高甲狀腺腫大隨訪期FT4/FT3比例低于普通GD患兒T3型GD患者所需ATD劑量更高上述結(jié)果表明，GD患兒尤其是有持續(xù)甲亢癥狀和TSH抑制的患者，需監(jiān)測(cè)血清FT3水平。16.數(shù)據(jù)來自JHarvengh等的研究。第二十五頁，共31頁。T3型GD患兒是否可選擇更激進(jìn)的治療？131I治療甲狀腺切除術(shù)優(yōu)勢(shì)√安全有效√青少年兒童患者中廣泛使用√無遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，如甲狀腺癌、性腺發(fā)育障礙、血液病√有效控制甲亢不足-甲減可能性-手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高，需由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生操作適應(yīng)癥5歲以下患兒應(yīng)避免使用5-10歲可采用，131I劑量＜10mCI＞10歲，131I劑量＞10mCI年齡太小無法行131I治療的患兒甲狀腺腫嚴(yán)重者應(yīng)與患兒及其家長(zhǎng)仔細(xì)溝通后制定治療方案，選擇最合適的治療方式，長(zhǎng)期ATD治療或更激進(jìn)的治療，如131I治療和甲狀腺切除術(shù)5.BahnRS,BurchHB,CooperDS,etal.EndocrPract.2011,17(3):456-520.第二十六頁，共31頁。T3型GD小結(jié)?T3型GD患者長(zhǎng)期緩解率是否更低尚未可知?應(yīng)與患兒及其家長(zhǎng)仔細(xì)溝通后制定治療方案，選擇最合適的治療方式，長(zhǎng)期ATD治療或