目錄概述兒童心肌病的病因診斷兒童擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變第一頁(yè)，共24頁(yè)。

概述心肌病是兒童時(shí)期嚴(yán)重影響患者健康的疾病，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的迅速發(fā)展，仍未能根本性改變心肌病的預(yù)后，病死率、病殘率仍然很高。

目前基于分子遺傳學(xué)的心肌病研究已成為該領(lǐng)域最重要的研究趨勢(shì)。2006年AHA、2008年ESC基于遺傳學(xué)的研究成果對(duì)心肌病進(jìn)行重新定義及分類，但尚未統(tǒng)一。我國(guó)兒童心肌病的基礎(chǔ)及臨床研究尚處于起步與發(fā)展階段，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比尚有很大的差距。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)心血管學(xué)組為促進(jìn)我國(guó)兒童心肌病的臨床研究相繼發(fā)表了《兒童遺傳代謝性心肌病診斷建議》《兒童心肌病基因缺陷篩查及診斷建議》。第二頁(yè)，共24頁(yè)。概述AHA沿用“原發(fā)性心肌病”，但內(nèi)涵與以前不一樣（是指僅限或主要限于心肌，除外瓣膜病、先心病、冠心病等；以往是指原因不明的心肌?。?/p>

遺傳性心肌?。篐CM、致心律失常型右室心肌病、LVNC、糖原累積病、傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、線粒體肌病、離子通道病混合性心肌?。ㄟz傳與非遺傳性）：DCM、RCM獲得性心肌?。貉装Y性心肌病、應(yīng)激性心肌病、心動(dòng)過(guò)速所致心肌病

ESC采用以往分類：DCM、HCM、RCM、ARVC及未分類心肌?。患易?遺傳性和非家族/非遺傳性。不采用原發(fā)性和繼發(fā)性名稱；不包括心肌離子通道病及傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病從臨床實(shí)用性角度出發(fā)，ESC分類更便于臨床應(yīng)用。臨床診斷的順序是先做出病理解剖、病理生理診斷，再進(jìn)行遺傳性病因的診斷。

第三頁(yè)，共24頁(yè)。

兒童心肌病的病因診斷國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，小兒心肌病能夠明確病因的約占30~40%。在明確病因的病例中，單純家族性心肌病約占26%，神經(jīng)肌病約占29%，先天性代謝缺陷約占15%，畸形綜合征占11.5%,心肌炎占27%。國(guó)內(nèi)獲得病因診斷的約5%。獲得病因診斷的比例較低，可能與心肌病的病因眾多而又未被認(rèn)識(shí)；特殊的診斷檢查如代謝病檢查及基因檢測(cè)尚未成為臨床常規(guī)檢查項(xiàng)目，有創(chuàng)檢查很難為家長(zhǎng)所接受等有關(guān)。心肌病的病因診斷十分重要，明確病因才有可能設(shè)計(jì)針對(duì)病因的治療方案。有些心肌病經(jīng)適當(dāng)治療，心功能可望恢復(fù)正常或獲得明顯改善。第四頁(yè)，共24頁(yè)。

兒童心肌病病因診斷

先天性代謝缺陷(IEM)中有5%合并心肌病。最常見(jiàn)的是糖原代謝異常(pompe病等)、脂肪酸代謝異常(如肉堿缺乏癥等)、線粒體病(如Barth綜合癥等)等，臨床可呈HCM、DCM、RCM或LVNC，或同時(shí)存在心肌肥厚和心腔擴(kuò)大。大樣本HCM中明確是先天性代謝缺陷的以pompe病最多見(jiàn)（Colan等報(bào)道）。大樣本DCM中明確是先天性代謝缺陷的以線粒體?。?6%）最多見(jiàn)，其次為Barth綜合征和肉堿缺乏癥（Towbin等報(bào)道）。IEM發(fā)病早，感染等應(yīng)激時(shí)可出現(xiàn)代謝紊亂加重。臨床表現(xiàn)肌無(wú)力、生長(zhǎng)發(fā)育、智力發(fā)育落后、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)異常。ALT、AST、CK增高等。血乳酸、血?；鈮A譜（串聯(lián)質(zhì)譜）、尿有機(jī)酸分析（氣相色譜）等異常。低血糖、代謝性酸中毒及高氨血癥提示存在IEM。低酮性低血糖常提示脂肪酸β氧化障礙。進(jìn)一步確診需進(jìn)行酶活性測(cè)定和基因突變檢測(cè)。第五頁(yè)，共24頁(yè)。

病例一首例診斷為原發(fā)性肉堿缺乏癥（2009年3月）患兒3歲，發(fā)現(xiàn)心臟雜音半年，LVEF降低3個(gè)月。心內(nèi)科門診按DCM予以地高辛、ACEI、利尿劑治療，告知預(yù)后不好。此后3個(gè)月后因患肺炎2次，癥狀加重再次就診，囑收入院，家長(zhǎng)拒絕，問(wèn)有希望治好嗎？2天后患兒收住院，血串聯(lián)質(zhì)譜檢查診斷為原發(fā)性肉堿缺乏，后經(jīng)基因檢測(cè)確診。經(jīng)左卡尼丁對(duì)癥治療，癥狀很快緩解，半年內(nèi)心功能就恢復(fù)正常，1個(gè)月前還來(lái)?？崎T診隨訪，現(xiàn)在是一年隨訪一次。第六頁(yè)，共24頁(yè)。

病例二最近診斷的一例原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒女性9歲胸悶、乏力兩個(gè)月，在當(dāng)?shù)匦呐K超聲：LVDd7.8cm,LVEF30%轉(zhuǎn)上海治療，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已登記做心臟移植。追問(wèn)病史，在2013年因心臟雜音心超檢查正常（LVDd4.9cm,LVEF61%）.入院后查CK-MB，cTnI，NT-proBNP，串聯(lián)質(zhì)譜，DCM相關(guān)基因篩查，CMR等；結(jié)果確診為原發(fā)性肉堿缺乏癥，經(jīng)左卡尼丁及抗心力衰竭治療，癥狀明顯緩解。第七頁(yè)，共24頁(yè)。

兒童DCM預(yù)后與基因突變第八頁(yè)，共24頁(yè)。

擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變DCM是兒童心肌病中最常見(jiàn)的一種類型，占51%～59%。以心室擴(kuò)大及收縮功能障礙為主要特征，臨床表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)展的心力衰竭，心律失常，猝死及與心衰相關(guān)的死亡。多見(jiàn)散發(fā)，發(fā)病隱匿，病因不明，缺乏特異性治療方法。目前認(rèn)為發(fā)病原因與病毒感染、免疫調(diào)節(jié)異常、遺傳基因突變等多種因素有關(guān)。心肌炎演變進(jìn)展為DCM已被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明。大樣本DCM明確病因的病例中炎癥性心肌病占46%（Towbin等報(bào)道）。通過(guò)對(duì)家族性DCM連鎖分析已定位了33個(gè)基因突變（31個(gè)常染色體，2個(gè)X連鎖）與非綜合癥DCM發(fā)生發(fā)展有關(guān)。約30%～48%的DCM患者有親子遺傳的現(xiàn)象。但迄今為止，尚缺乏兒童DCM病例基因突變發(fā)生率的資料。第九頁(yè)，共24頁(yè)。

病例三

首例DCM心功能恢復(fù)正常（2000年）

患兒男8M因咳嗽拍胸片發(fā)現(xiàn)心影明顯增大，心臟超聲EF28%，擬DCM收治。經(jīng)抗感染治療，呼吸道感染治愈。因告知預(yù)后不好，住院3天自動(dòng)出院。出院后家長(zhǎng)自行增加藥物劑量（雙倍），直到出現(xiàn)手強(qiáng)直才減量，3個(gè)月后家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患兒食欲好轉(zhuǎn)，出汗減少，長(zhǎng)胖了，活潑了，再來(lái)?？崎T診隨訪，心臟超聲發(fā)現(xiàn)左室明顯縮小，LVEF63%。第十頁(yè)，共24頁(yè)。

擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變

Everitt等（2014年）根據(jù)PCMR回顧性研究1990年～2012年間美國(guó)、加拿大98個(gè)心臟中心收治的741例＜18歲特發(fā)性DCM。兒童DCM預(yù)后與病因有關(guān)，發(fā)病年齡較小及心力衰竭程度相對(duì)較輕者，預(yù)后較好。22％患者心臟超聲LVEF及左室大小恢復(fù)正常，中位時(shí)間9.5個(gè)月。51％死亡或接受心臟移植，中位時(shí)間3.5個(gè)月

27％心功能持續(xù)異常。第十一頁(yè)，共24頁(yè)。

擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變上海兒童醫(yī)學(xué)中心2010年1月～2014年12月194例DCMLVDD大于正常平均值2SD，左室EF<45%；年齡≤18歲；所有患者均接受地高辛、ACEI、利尿劑治療、部分β-受體阻滯劑治療；符合AHA分類，除外心律失常性心肌病、遺傳代謝性心肌病、LVNC、神經(jīng)肌病等。

分組恢復(fù)組：連續(xù)兩次復(fù)查（間隔≥1個(gè)月）UCGLVEF≥55%；死亡組：隨訪中各種原因引起的死亡；未恢復(fù)組：除死亡外，LVEF未達(dá)到恢復(fù)組標(biāo)準(zhǔn)的均歸入該組。第十二頁(yè)，共24頁(yè)。擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變上海兒童醫(yī)學(xué)中心資料：23.2％患者心臟超聲LVEF恢復(fù)正常，

6個(gè)月內(nèi)42%，1年內(nèi)恢復(fù)近80%43.29％死亡，中位時(shí)間7.5月，院內(nèi)及出院2周內(nèi)死亡46%；

33.51％心功能持續(xù)異常。

恢復(fù)組（n=45）23.20%未恢復(fù)組（n=65）33.51%死亡組（n=84）43.29%P年齡1.03±1.593.19±4.014.07±4.640.000**中位數(shù)0.6251.2231.5850.002**≤2歲43（95.55%）43（66.15%）47（55.95%）0.000**>2歲22237第十三頁(yè)，共24頁(yè)。

擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變發(fā)病年齡較小者，預(yù)后較好≤2歲的DCM133/194例（68.56%），恢復(fù)組、未恢復(fù)組及死亡組各占32.3%、32.3%和35.3%，＞2歲的DCM恢復(fù)組、未恢復(fù)組及死亡組各占3.3%、36.1%及60.7%。第十四頁(yè)，共24頁(yè)。擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變變量單因素分析多因素分析OR(95%CI)POR(95%CI)P性別0.86（0.44-1.69）0.866年齡(≤2.0y/>2.0y)14.09（3.29-60.41）0.000**17.06（3.49-83.17）0.000**心功能（I-II/III-IV）20.91（2.79-156.32）0.003**17.71（2.23-140.70）0.007**LVDD(z<4.0/≥4.0)2.18（1.09-4.35）0.027**LVDS(z<5.5/≥5.5)3.12（1.55-6.25）0.001**LVEF(z<-4/≥-4)3.62（1.76-7.43）0.000**MR反流(輕度/中重度)4.42（1.64-11.87）0.003**3.76（1.21-11.71）0.022*ST-T變化1.62（0.53-4.98）0.397室性心律失常5.68（1.67-19.31）0.005**CRBBB2.81（0.35-22.86）0.34CLBBB3.84（0.48-30.44）0.20cTnI初始值(<0.2/≥0.2ug/L)1.01（0.45-2.26）0.98NT-proBNP(<3500/≥3500pg/ml)0.99（0.99-1.01）0.53第十五頁(yè)，共24頁(yè)。擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變

單因素分析以下7項(xiàng)對(duì)預(yù)后的影響有意義（P＜0.05)：年齡、ROSS評(píng)分、LVDD、LVDS、LVEF、MR反流、室性心律失常。利用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，初診時(shí)年齡>2.0歲（OR=17.064，，P=0.000）、心功能III～I(xiàn)V級(jí)（OR=17.711，，P=0.007）、MR中～重度反流（OR=3.762，，P=0.022）是不利于患者心功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。第十六頁(yè)，共24頁(yè)。擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變

DCM患者的病因檢測(cè)-炎癥性心肌?。盒膬?nèi)膜心肌活檢（EMB）：診斷炎癥性心肌病的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床應(yīng)用受到限制。心臟磁共振檢查（CMR）：能較早的觀察到心肌細(xì)胞的損傷，被認(rèn)為是非侵入性診斷心肌炎癥最有潛力的技術(shù)。Mahrholdt等發(fā)現(xiàn)，經(jīng)EMB證實(shí)有心肌炎癥的患者中，88％存在延遲強(qiáng)化（LGE）。DCM患者CMR中出現(xiàn)LGE可能是患者預(yù)后差的預(yù)測(cè)因素。本組資料中87例患者接受CMR檢查，異常23%，LGE8%?；謴?fù)組、未恢復(fù)組、死亡組LGE分別為0、5%和22%。

恢復(fù)組未恢復(fù)組死亡組總計(jì)CMR檢測(cè)例數(shù) 273723 87T1W心肌與骨骼肌SI增強(qiáng)比率≥4.0 00 11（1%）T2W心肌與骨骼肌SI增強(qiáng)比率≥2.0 1 0 2 3（3%）延遲強(qiáng)化例數(shù)(%) 0 2(5%) 5(22%) 7(8%)延遲強(qiáng)化部位≥2處（例） 0 0 3 3第十七頁(yè)，共24頁(yè)。病例四女性，14歲因胸痛3小時(shí)、心肌肌鈣蛋白明顯增高住院，沒(méi)有床位收入PICU；住院中多次發(fā)作性心口痛，多次心電圖、心臟超聲檢查均在正常范圍，胸痛時(shí)心電監(jiān)護(hù)顯示心電圖無(wú)明顯改變；心臟CT檢查排除冠狀動(dòng)脈病變。CTnI32，第3天CTnI大于32，(正常值小于0.3)；CMR：左室大面積心肌水腫，并見(jiàn)多部位心肌延遲強(qiáng)化。經(jīng)大劑量激素進(jìn)行針對(duì)性治療，CTnI接近正常、癥狀消失出院。第十八頁(yè)，共24頁(yè)。擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變

DCM患者的病因檢測(cè)-遺傳性心肌病對(duì)71例DCM患者進(jìn)行已知的與DCM相關(guān)的60個(gè)致病基因進(jìn)行二代基因測(cè)序篩查，如發(fā)現(xiàn)有1個(gè)或1個(gè)以上基因突變，再對(duì)患者父、母、同胞做相應(yīng)篩查。主要包括心肌肌節(jié)蛋白基因、Z盤蛋白基因、細(xì)胞骨（支）架蛋白基因、鈣調(diào)控蛋白基因及其他基因。71例患者中59例（83.10%）存在DCM相關(guān)基因突變共31種，突變位點(diǎn)71處。以下6種基因占47.9%。

MYH6、

MYH714例

(19.7%)（

α-和β-肌球蛋白重鏈心肌蛋白）

DSP6例(8.45%)(橋粒蛋白)，

ACTC1（肌動(dòng)蛋白α）、MYBPC3(肌球蛋白結(jié)合蛋白c)各5例(7.04%)，

MYPN4例（5.63%）（肌靶蛋白）第十九頁(yè)，共24頁(yè)。擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變

基因突變致DCM的可能機(jī)制主要分為以下

5個(gè)方面：

突變導(dǎo)致心肌細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的改變；導(dǎo)致心臟肌小節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)和功能的改變；

影響能量供給和調(diào)控；細(xì)胞核膜成分政變，進(jìn)而影響胞漿和細(xì)胞核信號(hào)傳導(dǎo)的異常；改變離子通道的結(jié)構(gòu)和功能。第二十頁(yè)，共24頁(yè)。擴(kuò)張型心肌病預(yù)后與基因突變基因異常患者中29%LVEF恢復(fù)正常，基因檢測(cè)結(jié)果與患者預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.89）基因突變數(shù)量與患者預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.26）；

48例（11例恢復(fù)，34例未恢復(fù)，3例死亡）患者檢測(cè)到1個(gè)基因突變，

9例（5例恢復(fù)，4例未恢復(fù)）患者同時(shí)存在