妊娠期高血壓疾病的藥物治療第1頁/共55頁?妊娠高血壓疾病是一種繼發(fā)于血管痙攣和內(nèi)皮激活，導(dǎo)致器官低灌注的妊娠特異性綜合征。

-WilliamsObstetrics21stedition?發(fā)病原因非常復(fù)雜?病理、生理涉及全身各器官系統(tǒng)概述第2頁/共55頁本病基本病理生理變化是全身小血管痙攣，全身各系統(tǒng)各臟器灌流減少，對母兒造成危害，甚至導(dǎo)致母兒死亡。病理生理變化第3頁/共55頁▉一級預(yù)防：孕前或孕早期篩選高風(fēng)險人群，對存在高風(fēng)險者，監(jiān)測血壓及定期尿液檢查，必要時進行24小時蛋白尿測定。▉二級預(yù)防：主要是一些藥物、微量元素及其他營養(yǎng)的預(yù)防作用。預(yù)防第4頁/共55頁√口服小劑量阿司匹林預(yù)防妊娠期高血壓疾病是20世紀(jì)70年代末期興起的?！掏ㄟ^全球8大樣本（超過27000例孕婦）的對照觀察認為，低劑量阿司匹林不能預(yù)防或降低子癇前期的發(fā)生?！绦┝堪⑺酒チ诸A(yù)防妊娠期高血壓疾病有待進一步研究。1、低劑量阿司匹林第5頁/共55頁?美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）組織了對健康孕婦大樣本前瞻性研究[6]。?2295例孕婦從孕13~21周起每日服鈣2g，而同期2294例孕婦服安慰劑。?兩組子癇前期發(fā)生率分別為6.9%與7.3%，無統(tǒng)計差異。2、鈣第6頁/共55頁?妊娠期高血壓疾病是復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，而不僅僅血壓升高。?沒有證據(jù)表明：降壓藥能降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。?同樣，雖然降壓藥能阻止心腦血管意外，但是治療并不能改變自然進程。3、降壓藥第7頁/共55頁?美國國家高血壓教育大綱（NHBPEP）根據(jù)循證醫(yī)學(xué)與專家一致意見，推薦新的妊娠高血壓疾病的命名、分類和診治方案；?美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）2002年接受此方案，并在全美推廣；?現(xiàn)加拿大、英國、澳大利亞、歐洲等國基本接受了該命名及分類方法。診斷第8頁/共55頁分類標(biāo)準(zhǔn)

妊娠高血壓疾病分類標(biāo)準(zhǔn)分類臨床表現(xiàn)妊娠期高血壓Bp≥140/90mmHg，妊娠期首次出現(xiàn)，并與產(chǎn)后12周恢復(fù)正常，尿蛋白患者可伴有上腹部不適或血小板減少，產(chǎn)后方可診斷。子癇前期輕度Bp≥140/90mmHg，孕20周以后出現(xiàn)：尿蛋白≥300mg/24h或（+），可伴有上腹部不適、頭痛等癥狀。重度Bp≥160/110mmHg:尿蛋白≥2.0g24h或（++)；血肌酐>106umol/L；血小板<100×109/L；微血管病性溶血（血LDH升高）；血清ALT或AST升高；持續(xù)頭痛或其它腦神經(jīng)或視覺障礙；持續(xù)性上腹部不適。子癇子癇前期孕婦抽搐不能用其他原因解釋。慢性高血壓并發(fā)子癇前期高血壓孕婦妊娠20周以前無尿蛋白，若出現(xiàn)尿蛋白≥300mg/24h；高血壓孕婦20周前突然尿蛋白增加，血壓進一步升高或血小板<100×109/L。妊娠合并慢性高血壓Bp≥140/90mmHg，孕前或孕20周以前或孕20周以后首次診斷高血壓，并持續(xù)到產(chǎn)后12周后。第9頁/共55頁□高血壓√持續(xù)高血壓升高至收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg。√間隔6小時或6小時以上安靜狀態(tài)下兩次測量舒張壓≥90mmHg。臨床表現(xiàn)第10頁/共55頁□尿蛋白√24小時內(nèi)尿液中蛋白含量≥300mg或相隔6小時的兩次隨機尿液蛋白濃度為30mg/L（定性+）√尿蛋白是子癇前期最重要的標(biāo)志臨床表現(xiàn)第11頁/共55頁□水腫√體重突然增加大于0.5kg/周，或2.7kg/4周√水腫特點：自踝部逐漸向上延伸，凹陷性水腫，經(jīng)休息后不緩解。臨床表現(xiàn)第12頁/共55頁□治療原則：母體可以完全恢復(fù)健康，胎兒生后能夠存活，對母兒影響最小的方式終止妊娠□治療的兩個關(guān)鍵點：控制血壓藥物的選擇終止妊娠的時機妊娠期高血壓疾病的治療第13頁/共55頁?休息?鎮(zhèn)靜?監(jiān)護母兒狀態(tài)：每日測體重及血壓，每2日復(fù)查尿蛋白。定期監(jiān)測血液、胎兒發(fā)育狀況和胎盤功能，血壓繼續(xù)增高，按輕度子癇前期處理。?間斷吸氧?飲食1、妊娠期高血壓的治療第14頁/共55頁√住院√治療原則：休息、鎮(zhèn)靜、解痙、降壓、合理擴容，必要時利尿、密切監(jiān)測母胎狀態(tài)、適時終止妊娠。2、子癇前期的治療第15頁/共55頁√地西泮√冬眠藥物√其他：苯巴比妥納、異戊巴比妥納、嗎啡。分娩6小時前宜慎用。鎮(zhèn)靜第16頁/共55頁□用藥目的√控制子癇抽搐及再抽搐√防止重度子癇前期進展成子癇√防止重度子癇前期臨產(chǎn)后抽搐解痙第17頁/共55頁□用藥方案√靜脈給藥：首次負荷劑量25%硫酸鎂20ml加入10%葡萄糖注射液100ml中，30分鐘滴完，繼之25%硫酸鎂40ml加入5%葡萄糖液500ml中靜脈滴注，滴速為1~2g/h；√根據(jù)血壓情況，決定是否加用肌內(nèi)注射解痙第18頁/共55頁□正常孕婦血中鎂離子質(zhì)量濃度為

0.75~1.00mmol/L□治療劑量的血中鎂離子質(zhì)量濃度為

1.8~3.0mmol/L□中毒劑量的血中鎂離子質(zhì)量濃度為

>3.5mmol/L解痙第19頁/共55頁□硫酸鎂治療的注意事項：√監(jiān)測膝鍵反射存在，呼吸≥16次/min，尿量≥25ml/h，即≥600ml/d；√備好葡萄糖酸鈣1g搶救用；√腎功能不全時減量或停用硫酸鎂；監(jiān)測血鎂變化；產(chǎn)后24~48小時停藥。解痙第20頁/共55頁通過上述大樣本隨機對照研究，硫酸鎂治療子癇前期與子癇的益處是肯定的，但對輕度子癇前期預(yù)防性應(yīng)用的益處尚待前瞻性、大樣本的研究證實。妊娠期高血壓與輕度子癇前期是否硫酸鎂治療？我國指南：對于輕度子癇前期患者也可考慮應(yīng)用硫酸鎂（1-c）。

Witlin等對135例足月輕度子癇前期臨產(chǎn)婦女的研究中，對其中67例用硫酸鎂，另68例用安慰劑對照，除硫酸鎂組產(chǎn)后出血增多（無統(tǒng)計學(xué)意義）外，其他母兒預(yù)后無差別。重度子癇前期與子癇主要作用是防止抽搐。①控制子癇抽搐及再抽搐，1995年（eclampsiatrialcollaborativegroup,ETCG)對1687例子癇患者應(yīng)用硫酸鎂與其他藥物如地西泮與苯妥英鈉比較，硫酸鎂組的子癇再抽搐與孕產(chǎn)婦死亡明顯低于其他組（p<0.01）。②防止重度子癇前期進展成子癇，Witlin總結(jié)1994~1998年4篇文獻共1608例重度先兆子癇患者，硫酸鎂與降壓藥物組815例發(fā)展成子癇者明顯少于793例單用降壓藥物組，為0.9%與2.8%，RR為0.31.③防止重度子癇前期臨產(chǎn)后抽搐，Lucas在ParklandHospital對1049例重度先兆子癇患者臨產(chǎn)后用硫酸鎂，而另1089例用苯妥英鈉。結(jié)果硫酸鎂組無一例子癇，而苯妥英鈉組10例抽搐（P=0.004）第21頁/共55頁□選擇降壓藥的原則√不影響心臟排血量√不影響腎血流量√不影響胎盤灌注√對胎兒無害降壓第22頁/共55頁?何時開始控制血壓及合理的血壓水平？尚缺乏大樣本臨床研究。各國的治療指南亦不同?我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2012版）》

收縮壓≥160mmHg和（或）舒張壓≥110mmHg的高血壓孕婦應(yīng)降壓治療；收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg的高血壓患者可使用降壓治療。第23頁/共55頁□目標(biāo)血壓√孕婦無并發(fā)臟器功能損傷，收縮壓應(yīng)控制在130-155mmHg，舒張壓應(yīng)控制在80-105mmHg√孕婦并發(fā)臟器功能損傷，則收縮壓應(yīng)控制在130-139mmHg，舒張壓應(yīng)控制在80-89mmHg.√降壓過程力求下降平穩(wěn)，不可波動過大，且血壓不可低于130/80mmHg，以保證子宮胎盤血流灌注（Ⅲ-B）。第24頁/共55頁□常用的口服降壓藥物有：拉貝洛爾（I-A）、硝苯地平短效（I-A）或緩釋片（I-B）?！跞缈诜幬镅獕嚎刂撇焕硐耄墒褂渺o脈用藥。常用的有：拉貝洛爾（I-A）、尼卡地平、酚妥拉明（III-B）?！踉衅谝话悴皇褂美騽┙祲?，以防血液濃縮、有效循環(huán)血量減少和高凝傾向（III-B）□不推薦使用阿替洛爾和哌唑嗪（I-D）?！趿蛩徭V不可作為降壓藥使用（II-2D）。□禁止使用血管緊張索轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張II受體拮抗劑（ARB）（II-2E）。第25頁/共55頁?美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會制定的治療指南里推薦：降低子癇前期血壓的藥物是肼屈嗪和拉貝洛爾，?控制子癇發(fā)作的是硫酸鎂。第26頁/共55頁降壓□一線藥物√肼屈嗪√硝苯地平√拉貝洛爾√甲基多巴√尼莫地平□二線藥物√硝普鈉：緊急情況下使用的降壓藥，使用時間不宜超過72h，密切監(jiān)測血壓及心率?！萄芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑：妊娠期禁用第27頁/共55頁拉貝洛爾?為α、β腎上腺素能受體阻滯劑，無心肌抑制作用?其α受體阻滯作用為心得安的2/5倍，β受體阻滯作用為酚妥拉明的1/6~1/10，β受體作用強于α受體?口服時β受體的作用與α受體的作用比為3:1，靜脈應(yīng)用為6.9:1。其生理效應(yīng)可因劑量不同而不同。小劑量時β受體阻滯作用突出，大劑量時則以α受體阻滯作用為主心血管系統(tǒng)有兩種受體，分別為α和β受體，β受體又可分為β1、β2受體廣泛存在于心臟（以β1為主）和血管（以β2為主）、凡能阻斷β受體的藥物就成為β受體阻滯劑第28頁/共55頁□用法：□50-150mg口服，3-4次/d?！蹯o脈注射：初始劑量20mg，10min后如未有效降壓則劑量加倍，最大單次劑量80mg，直至血壓被控制，每天最大總劑量220mg□靜脈滴注：20-100mg加入5%葡萄糖溶液250-500ml，根據(jù)血壓調(diào)整滴速；血壓穩(wěn)定后改口服。第29頁/共55頁√靜脈應(yīng)用主要用于嚴(yán)重高血壓、子癇前期和子癇的急性降壓治療，起始量為20mg，5-10min緩慢靜脈注射，最大劑量為300mg；√用藥后起效時間1~2min，作用高峰時間10min，持續(xù)6~16h；√藥物可通過胎盤，但對胎兒無明顯影響√主要副作用為疲乏、眩暈、頭痛、體位性低血壓及精神抑郁等；第30頁/共55頁?近15年肯定了其在孕期的安全有效性?常用于妊娠高血壓病的治療?為二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，第二代鈣通道阻滯劑，是強有力血管舒張劑?與第一代鈣通道阻滯劑不同的是：其對心臟的影響小，對心輸出量幾乎無影響，且對肝、腎血流有增加作用，從而對肝、腎功能有保護作用硝苯地平（心痛定，Nifedipine）第31頁/共55頁?短期或長期應(yīng)用均未見對胎兒的副作用或?qū)ψ訉m胎盤血流有影響?在人體尚未見致畸報道?口服起效快?降壓效果與起始血壓有關(guān)，對于血壓正常的婦女其血管舒張作用不明顯；因其對子宮平滑肌有松弛作用，因而也可用于先兆流產(chǎn)的治療。?孕期服用應(yīng)加大劑量和次數(shù)以達到理想的降壓效果第32頁/共55頁□用法:□5-IOmg口服，3-4次/d，24h總量不超過60mg。口服起效時間為20分鐘，服藥后1小時達血漿峰濃度，持續(xù)作用4~6h□緊急時舌下含服10mg，起效快，2~3分鐘起效，但不推薦常規(guī)使用。第33頁/共55頁√為二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，第二代鈣通道阻滯劑，作用機制同心痛定；√可有效地擴張全身血管，選擇性擴張腦血管，改善腦血流，尤腦微血管作用明顯；√體外實驗證明其解除腦血管痙攣作用較硫酸鎂更強；并可通過抑制鈣離子內(nèi)流，抑制自由基產(chǎn)生，避免或減輕缺血性腦神經(jīng)損害；√對血壓正常人群作用較高血壓人群小；√常用于子癇及子癇前期的治療，由于其效果好而且安全有可能成為單獨治療子癇的藥物；尼莫地平第34頁/共55頁□用法：□口服：

20-60mg，2-3次/d□靜脈滴注：

20-40mg加入5%葡萄糖溶液250ml，每天總量不超過360mg。第35頁/共55頁□二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑?！跤梅ǎ嚎诜跏紕┝?0-40mg，3次/d。靜脈滴注：1mg/h起，根據(jù)血壓變化每10分鐘調(diào)整劑量。尼卡地平：第36頁/共55頁□為a腎上腺素能受體阻滯劑?！跤梅ǎ?0-20mg溶入5%葡萄糖溶液100-200ml，以IOug/min的速度靜脈滴注：必要時根據(jù)降壓效果調(diào)整滴注劑量。酚妥拉明第37頁/共55頁□作用于氧化亞氮合酶，可同時擴張靜脈和動脈，降低前、后負荷，主要用于合并急性心力衰竭和急性冠脈綜合征時高血壓急癥的降壓治療?！跗鹗紕┝?-10ug/min靜脈滴注，每5-10分鐘增加滴速至維持劑量20-50ug/min。硝酸甘油：第38頁/共55頁?為中樞性腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑，是孕期治療高血壓的常用藥物，也是唯一證明對母兒無長期副作用的降壓藥；?它通過α-甲基-去甲腎上腺素（甲基多巴的活性形式）興奮中樞的α2受體，進而抑制外周的交感神經(jīng)導(dǎo)致周圍血管阻力下降而降壓；?也可通過假性神經(jīng)遞質(zhì)作為外周α2阻滯劑；?降低循環(huán)系統(tǒng)阻力，但對心輸出量、心率無影響，并可維持腎血流量于正常水平；甲基多巴（Methyldopa）第39頁/共55頁□用法：□250mg口服，每天3次，以后根據(jù)病情酌情增減?！醴幒?~3小時達血漿峰濃度，半衰期為2小時，最大劑量為每日2g/d。第40頁/共55頁?短期應(yīng)用（一般24天）對子宮胎盤和胎兒血流動力學(xué)無影響；?長期應(yīng)用既無胎兒、新生兒急性影響，也無長期的副作用；?多用于重度子癇前期；第41頁/共55頁硝普鈉□強效血管擴張劑?！踔苯幼饔糜谘芷交。軘U張阻力血管和容量血管，減輕心臟前后負荷?！醵嘤糜谥委煾哐獕何Ｏ蟀槌溲孕牧λソ哒??！跗浣祲鹤饔脵C理可能是抑制鈣離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，起鈣通道阻滯作用?！醯饔醚杆俣虝?，靜脈注射2min后即可產(chǎn)生降壓效果，停藥5min作用消失。□一般不用于孕期的治療，因其代謝產(chǎn)物氰化物對胎兒有毒性作用，只有在肼苯嗒嗪、心痛定、拉貝洛爾等治療無效高血壓危象孕婦□用法：50mg加入5%葡萄糖溶液500ml按0.5-038ug.kg.min緩慢靜脈滴注。□產(chǎn)前應(yīng)用不超過4h。第42頁/共55頁√為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑√阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)換成血管緊張素II，從而減少醛固酮（排鉀保鈉）生成，減輕水鈉潴留√因此可擴張血管、降低血壓，并減輕心臟前負荷，具較好的降壓效果√產(chǎn)科應(yīng)用自1989年以來有一些報道，發(fā)現(xiàn)部分病歷用藥后子宮血流量下降，羊水減少，另有發(fā)現(xiàn)胎兒腎功能受損，新生兒出生后出現(xiàn)無尿等現(xiàn)象，因此認為不適合妊娠期開博通（Kapoten）第43頁/共55頁擴容合理擴容可改善重要器官的血液灌注，糾正組織缺氧，改善病情。擴容治療的指征是血液濃縮。指標(biāo)為：①紅細胞壓積≥0.35②全血粘度比值≥3.6③血漿粘度比值≥1.6④尿比值≥1.020第44頁/共55頁以下情況應(yīng)禁用：①心率>100次/min；②肺水腫、心功能衰竭；③腎功能不全擴容劑的選擇：根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查選擇第45頁/共55頁妊娠高血壓疾病治療過程中的幾個問題1、妊娠期高血壓及輕度子癇前期是否需住院治療；國內(nèi)外皆主張不需住院治療，密切監(jiān)測母兒狀態(tài)，關(guān)注孕婦頭痛、視力變化、上腹不適等癥狀，每周兩次產(chǎn)檢檢查，測定血壓、尿蛋白、血紅蛋白與血小板、肝功能等。第46頁/共55頁

對胎兒監(jiān)測包括胎動次數(shù)、胎兒電子監(jiān)護[無負荷試驗（NST）]，如無反應(yīng)再作生物物理評分(BPS)，每3~4周B超監(jiān)測胎兒發(fā)育與羊水量1次。

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會提倡對此類孕婦在產(chǎn)科門診設(shè)DayCareUnit，以方便對此類孕婦的監(jiān)測。對于依從性差、病情有惡化趨勢、新發(fā)病的子癇