臨床藥理學第5版主編李俊第一頁，共71頁。第二章臨床藥物代謝動力學2第二頁，共71頁。目錄第1節(jié)概述第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程第3節(jié)藥動學的基本原理3第三頁，共71頁。臨床藥物代謝動力學的概念

(clinicalpharmacokinetics)

應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化的動態(tài)規(guī)律，研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系。第1節(jié)概述4第四頁，共71頁。臨床藥物代謝動力學應用動力學原理和數(shù)學模型闡明藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。吸收、分布、代謝、排泄以數(shù)學模型與公式定量描述5第五頁，共71頁。第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程

一、吸收吸收的概念藥物由給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收(absorption)。不同給藥途徑吸收快慢依次為：氣霧吸入>腹腔注射>吸入給藥>舌下給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸給藥>皮膚給藥。6第六頁，共71頁。

（一）消化道內(nèi)吸收

口服給藥(peros，po)

影響藥物經(jīng)胃腸道吸收的因素藥物方面：藥物的理化性質(zhì)(脂溶性、解離度等)、劑型(包括藥物粒徑的大小、賦形劑種類等)機體方面胃腸內(nèi)pH胃排空速度和腸蠕動胃腸內(nèi)容物首關(guān)效應7第七頁，共71頁。首關(guān)效應（first-passeffect）概念：指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進入肝臟時被其中的酶代謝，致使進入體循環(huán)的藥物量減少的現(xiàn)象。首關(guān)效應的特點：首關(guān)效應主要決定于腸黏膜及肝臟的酶活性，所以這種現(xiàn)象是劑量依賴性的。降低首關(guān)效應的方法：改變給藥途徑（如舌下、直腸給藥）CinCout代謝硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、哌醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應8第八頁，共71頁。舌下給藥(sublingual)直腸給藥(perrectum)直腸給藥與首關(guān)效應的關(guān)系部分藥物可避開肝臟的首關(guān)效應9第九頁，共71頁。（二）消化道外吸收從皮膚黏膜吸收從注射部位吸收從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收10第十頁，共71頁。二、分布分布(distribution)指藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過程。血漿蛋白結(jié)合率11第十一頁，共71頁。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點1.結(jié)合機制為范德華力、氫鍵或離子鍵結(jié)合，結(jié)合為疏松、可逆的，結(jié)合率因藥而異。

2.游離型(free)藥物和結(jié)合型(bound)藥物處于動態(tài)平衡4.只有游離型藥物才有藥理學活性

3.只有游離型藥物才能透過細胞膜5.有飽和現(xiàn)象6.有競爭性抑制現(xiàn)象（藥物相互作用）平衡透析法12第十二頁，共71頁。藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義競爭血漿蛋白結(jié)合位點置換作用置換作用僅對蛋白結(jié)合率高的藥物有臨床意義：華法令蛋白結(jié)合率為97％，游離型3％；用蛋白結(jié)合率99.8％的藥物置換華法令，若置換出3％華法令的抗凝作用，則加倍置換作用對蛋白結(jié)合率低的藥物臨床意義不大。13第十三頁，共71頁。

與藥物結(jié)合的血漿蛋白種類白蛋白（albumin)特點1.主要與酸性藥物結(jié)合2.占血漿蛋白的55%3.分子量69000a1酸性糖蛋白（a1acidglycoprotein,AGP）主要與堿性藥物結(jié)合，分子量44100脂蛋白（lipoprotein)主要與脂溶性藥物結(jié)合14第十四頁，共71頁。體液pH值和解離度器官血流量與膜的通透性器官血流量膜的通透性與藥物的分布速度成正比15第十五頁，共71頁。藥物與組織的親和力藥物在組織中分布的選擇性取決于藥物對組織細胞中某成分的親合力細胞膜屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)BBB的作用：防護功能，阻止大分子、水溶性或解離型藥物通過胎盤屏障(placentalbarrier)血-眼屏障(blood-eye-barrier)16第十六頁，共71頁。藥物轉(zhuǎn)運體奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血藥濃度升高(B)17第十七頁，共71頁。

三、代謝

代謝（metabolism）是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)的改變，也被稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。18第十八頁，共71頁。生物轉(zhuǎn)化的方式與步驟I相II相氧化還原水解結(jié)合羥化，脫硫氧化，環(huán)氧化等硝基還原，偶氮化合物還原酯鍵，酰胺鍵水解，蛋白酶水解特點：1.需要能量2.體內(nèi)提供結(jié)合物質(zhì)3.結(jié)合后一般極性增高意義：1.解毒2.易于排泄結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽等19第十九頁，共71頁。生物轉(zhuǎn)化的部位及其催化酶肝內(nèi)代謝催化酶專一性酶特點：專一性強，選擇性高AChE，單胺氧化酶（MAO）非專一性酶肝細胞的微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（肝藥酶）20第二十頁，共71頁。細胞色素P450（cytochromeP450,CYP)代謝酶性質(zhì)：血紅素鐵蛋白質(zhì)，分子量約50000還原型與一氧化碳結(jié)合形成黃色復合體，在450nm有最大吸收峰在肝微粒體內(nèi)含量豐富遺傳多態(tài)性（polymorphism）自然界中同種生物群體某些特征存在兩種以上不同類型的現(xiàn)象21第二十一頁，共71頁?；虺易寮毎豍450的表示法根據(jù)基因編碼的蛋白質(zhì)氨基酸序列的相似程度分類

CYP3A4基因家族亞家族酶個體（基因號碼）人肝臟中常見細胞色素P450的比例CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D622第二十二頁，共71頁。（1）遺傳因素（2）環(huán)境因素

①酶的誘導

②酶的抑制概念:促進或抑制肝藥酶的活性，促進或減慢自身或其他藥物的代謝速率2.有種屬差異性1.有一定的特異性特點:藥物誘導原形藥代謝物藥物抑制原形藥代謝物藥效增強藥效減弱藥效增強

影響生物轉(zhuǎn)化的因素23第二十三頁，共71頁。（3）生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)遺傳因素（種屬、種族、個體差異）異煙肼的慢乙?；硇兔绹?0%，亞洲人5%～10%環(huán)境因素晝夜節(jié)律性夜間肝藥酶活性高，白天肝藥酶活性低24第二十四頁，共71頁。（3）生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)食物與營養(yǎng)狀態(tài)藥物因素光學異構(gòu)體、給藥量等年齡與性別新生兒，老年人肝藥酶活性低,對藥物反應敏感25第二十五頁，共71頁。（4）病理因素疾病狀態(tài)能影響藥酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醛酸結(jié)合反應和硫酸結(jié)合反應受阻，有研究發(fā)現(xiàn)肝炎患者對乙酰氨基酚的半衰期比正?；颊唛L33％。

26第二十六頁，共71頁。肝外代謝胃腸道小腸上皮細胞的CYP3A4含量是肝臟CYP3A4的50%腎臟在腎臟可進行I，II相生物轉(zhuǎn)化肺臟腦腦內(nèi)CYP含量是肝臟CYP的3%～10%皮膚27第二十七頁，共71頁。生物轉(zhuǎn)化的意義滅活(inactivation):轉(zhuǎn)化為活性低或無活性代謝產(chǎn)物活化(activation):轉(zhuǎn)化為有活性代謝產(chǎn)物毒性:轉(zhuǎn)化為有毒性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)向:將活性藥物轉(zhuǎn)化為其他活性物質(zhì)多數(shù)脂溶性藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后其產(chǎn)物極性增大，水溶性增強，易排泄28第二十八頁，共71頁。四、排泄（excretion)概念：藥物及其代謝物通過排泄器官被排出體外的過程稱排泄。藥物消除（Elimination)：排泄+生物轉(zhuǎn)化腎排泄29第二十九頁，共71頁。

腎小球濾過

人腎血流量：1700～1800L，占心輸出量的24%

每日腎小球濾過量：1700～1800L的30%=510～540L

游離型藥物或代謝物才能從腎小球濾過

影響藥物從腎小球濾過的因素

1.腎小球濾過率

2.藥物與血漿蛋白結(jié)合程度

3.分子量

分子量69000的白蛋白不能從腎小球濾過

腎小球濾過率

僅從腎小球濾過，不與血漿蛋白結(jié)合，分子量小的inulin可用來測腎小球濾過率30第三十頁，共71頁。腎小管分泌

腎小管分泌的特點

1）主要在近端腎小管進行

2）是主動轉(zhuǎn)運過程。

載體（+），飽和現(xiàn)象（+）

轉(zhuǎn)運體介導的分泌

丙磺舒競爭性地抑制青霉素經(jīng)腎小管有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OAT）的分泌，使青霉素分泌減少，血中濃度升高、療效增強。31第三十一頁，共71頁。腎小管再吸收

影響藥物從腎小管再吸收的因素

1）藥物的理化性質(zhì)

（1）極性水溶性藥物再吸收少，易排泄

（2）解離度解離型藥物不容易通過生物膜，再吸收少

（3）分子量分子量大藥物不容易通過生物膜，再吸收少

2）機體生理學的改變

（1）尿量尿量

（2）尿pH決定藥物的解離度

梯度再吸收排泄32第三十二頁，共71頁。弱酸性藥物弱堿性藥物非解離型酸化尿液堿化尿液pHpH非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?33第三十三頁，共71頁。

膽汁排泄34第三十四頁，共71頁。影響藥物從膽汁排泄的因素藥物的分子量人：>500；大鼠：>325；狗：>350；猴：>500

藥物的極性極性藥物易從膽汁排泄35第三十五頁，共71頁。膽汁排泄與肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）藥物入血肝臟膽汁十二指腸小腸糞排泄肝腸循環(huán)的臨床意義延長藥物的作用時間前提：藥物從膽汁的排出量多36第三十六頁，共71頁。問題：1.肝腸循環(huán)明顯的藥物，口服后其血藥濃度曲線特征？

2.如何設計一個實驗證實某藥有肝腸循環(huán)？37第三十七頁，共71頁。乳汁排泄（pH7.0）38第三十八頁，共71頁。其他途徑排泄腸道排泄唾液排泄糞便排泄肺排泄汗腺排泄淚液排泄排泄途徑尿液膽汁糞便肺臟汗腺乳汁39第三十九頁，共71頁。藥物的體內(nèi)過程40第四十頁，共71頁。第3節(jié)藥動學的基本原理

一、藥動學房室模型開放性一室模型X1V1tLogCk藥物K/2.303積分后logCt=logC0-ke2.303t取對數(shù)C0K：消除速率常數(shù)t41第四十一頁，共71頁。

開放性二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k21中央室血液、細胞外液、血流豐富的心、肝、肺，脾、腎周邊室血流貧乏的肌肉、脂肪、皮膚等假定：藥物僅從中央室消除42第四十二頁，共71頁。藥動學的房室模型43第四十三頁，共71頁。概念：藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物量或濃度的關(guān)系概念：藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運速度與該部位藥物量或濃度的1次方成正比LogC算術(shù)多數(shù)藥物屬一級動力學過程，因多數(shù)藥物按被動轉(zhuǎn)運的簡單擴散進行轉(zhuǎn)運ttK/2.303積分后二、消除速率過程

線性動力學一級動力學過程（線性動力學過程）(定比轉(zhuǎn)運）44第四十四頁，共71頁。概念：藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物量或濃度的關(guān)系一級動力學過程的特點1.單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運率不變，藥物轉(zhuǎn)運呈指數(shù)衰減。2.清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期恒定，不因劑量而改變。3.AUC與所給劑量成正比。LogCt二、消除速率過程

線性動力學一級動力學過程（線性動力學過程）(定比轉(zhuǎn)運）45第四十五頁，共71頁。零級動力學過程（zero-orderkineticsprocess）（定量轉(zhuǎn)運過程）概念：單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消除，藥物自某房室或某部位的轉(zhuǎn)運速率與該房室或該部位藥量或濃度的零次方成正比。LogC算術(shù)tt非線性動力學46第四十六頁，共71頁。零級動力學過程的特點1.轉(zhuǎn)運速度與劑量或濃度無關(guān)，藥物按恒量轉(zhuǎn)運。2.清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期不恒定，因劑量而改變。3.AUC與所給劑量不成正比。原因：代謝酶，轉(zhuǎn)運載體，蛋白結(jié)合等飽和過程零級動力學過程的代表藥物酒精，阿斯匹林，苯妥英鈉等非線性動力學47第四十七頁，共71頁。

算術(shù)縱座標對數(shù)縱座標按一級和零級動力學過程消除藥物的血漿藥物濃度曲線48第四十八頁，共71頁。米-曼氏速率過程（Michaelis-Mentenrateprocess）特點：混合型動力學過程（1級+0級）藥物消除速率米-曼氏速率常數(shù)Vmax：最大速率常數(shù)低濃度時：一級過程，C<<Km

高濃度時：0級過程，C>>Km

積分后Ct=C0-e（）t積分后49第四十九頁，共71頁。米-曼氏速率過程與血漿藥物濃度變化50第五十頁，共71頁。低濃度(<10mg/L)：一級高濃度(>10mg/L)：零級混合速率動力學苯妥英鈉劑量苯妥英鈉血清濃度51第五十一頁，共71頁。藥物代謝動力學的主要參數(shù)獲得過程給藥采生物樣品測定藥物濃度藥時曲線動力學參數(shù)房室模型消除速率類型三、主要的藥動學參數(shù)及其臨床意義52第五十二頁，共71頁。半衰期(half-life，t1/2）概念:藥物在體內(nèi)分布達到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時間意義:表述藥物在體內(nèi)消除快慢的速度k:消除速率常數(shù)給藥后5個半衰期，幾乎血漿中全部藥物(96.875％）被消除臨床意義:1.有助于設計最佳給藥間隔2.預計停藥后藥物從體內(nèi)消除的時間3.預計連續(xù)給藥后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間零級消除動力學:t1/2=0.5C0/k53第五十三頁，共71頁。表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)概念：是指體內(nèi)藥物總量按血漿藥物濃度推算時所需的體液總?cè)莘e。為假想的容積，并不代表真正的生理性容積。

Vd=投與藥物量靜注后的初濃度tCC0=X/C0X單位C0mg/kgmg/LVdL/kg舉例：血漿濃度＝0.1mg/ml甲狀腺濃度＝100mg/g（ml）與血漿濃度相等時甲狀腺要有1000ml容積54第五十四頁，共71頁。血藥濃度-時間曲線下的面積

areaundertheconcentration-timecurve，AUCtimeCpAUC的意義與吸收后進入體循環(huán)的藥量成正比，反映進入體循環(huán)藥物的相對量2.AUC=1.梯形法計算計算方法0Cdt∞55第五十五頁，共71頁。生物利用度(bioavailability,F）概念:藥物活性成分從制劑釋放吸收進入體循環(huán)的

程度和速度意義:評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標。Ｆ（％）＝ＡＵＣｅｖＡＵＣｉｖ×100絕對生物利用度Ｆ（％）＝ＡＵＣ受試制劑ＡＵＣ標準制劑×

100相對生物利用度吸收相對數(shù)量用ＡＵＣ來計算吸收速度用達峰時間來計算tcCmaxtmax56第五十六頁，共71頁。藥物生物利用度計算的模式圖

57第五十七頁，共71頁?？傮w清除率(totalbodyclearance,TBCL)概念：單位時間內(nèi)有多少毫升血中所含的藥物被機體清除。意義：表示機體清除藥物的速率。CLtot＝Vd

×ke

=DAUCVd:表觀分布容積(L/kg)Ke：消除速率常數(shù)(min-1)D：給藥劑量（體內(nèi)藥物量）CLtot:L/min/kg(Totalclearance,CLtot),(Plasmaclearance,CLp)

總體清除率＝體內(nèi)諸消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積58第五十八頁，共71頁。穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasmaconcentration,Css)與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度坪值(plateau)靶濃度（targetconcentration）Peaklevel峰濃度Troughlevel谷濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度59第五十九頁，共71頁。負荷量（loadingdose）血藥濃度100200300802460002468100200300時間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三種不同給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度的影響A.縮短給藥時間B.增加給藥劑量C.負荷量給藥縮短給藥時間和增加給藥劑量都不能加速到達穩(wěn)態(tài)的時間給藥方式與到達穩(wěn)態(tài)濃度時間的關(guān)系60第六十頁，共71頁。四、生理藥動學模型生理藥動學模型（Q表示血流速率）生理藥動學模型（physiologicallybasedpharmacokineticmodel），是建立在機體的生理、生化、解剖和藥物熱力學性質(zhì)基礎上的一種整體模型。生理藥動學模型概述61第六十一頁，共71頁。利用生理學藥物代謝動力學模型，藥物的肝清除率用下式表示：

CLH＝Q×fu×CLint/(Q+fu×CLint)

（式1）Q為肝血流量、fu是血漿游離藥物濃度與總藥物濃度的比例分數(shù)、CLint為內(nèi)在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝臟藥物代謝、排泄的能力。

定義為藥物在消除臟器中的消除速度與從該臟器流出血液中游離藥物濃度的比值

當fu×CLint>>Q時，根據(jù)式1，

CLH＝Q

即藥物的肝清除率與肝血流速度相等。符合這種條件的藥物被稱為肝血流限速藥物（flow－limiteddrug）

當fu×CLint<<Q時，根據(jù)式1，CLH＝fu×CLint

符合這種條件的藥物被稱為肝代謝能力限速藥物（capacity－limiteddrug）

利用生理藥動學模型計算肝清除率62第六十二頁，共71頁。肝血