口服藥物的吸收演示文稿1當(dāng)前1頁，總共55頁。2優(yōu)選口服藥物的吸收當(dāng)前2頁，總共55頁。Section2Thefactorsofimpactondrugabsorption解離度脂溶性溶出速度穩(wěn)定性崩解溶出溶于吸收部位體液體循環(huán)胃腸粘膜溶出透膜當(dāng)前3頁，總共55頁。(一）藥物的理化性質(zhì)

1.藥物的解離度

2.藥物的脂溶性

3.藥物的溶出

4.藥物的穩(wěn)定性Part2Thefactorsofimpactondrugabsorptionfromdosageform當(dāng)前4頁，總共55頁。弱酸性藥物：pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)未解離型濃度解離型濃度Handerson-Hasselbach方程１、解離度：

酸酸堿堿促吸收解離比例與吸收部位的pＨ有關(guān)當(dāng)前5頁，總共55頁。２、脂溶性：

1）油水分配系數(shù)（Ko/w)大者易吸收

2）油水分配系數(shù)太大不易吸收：不流動(dòng)水層類脂膜分子量

3）影響經(jīng)單純擴(kuò)散吸收的藥物

當(dāng)前6頁，總共55頁。pＨ分配假說藥物的吸收取決于藥物在胃腸道的解離狀態(tài)和油水分配系數(shù)pＨ分配假說意義：促吸收方法改變吸收部位pＨ改變藥物的脂溶性：引進(jìn)基團(tuán)當(dāng)前7頁，總共55頁。胃部吸收的藥物與pH-分配假說一致小腸吸收的藥物比pH-分配假說所測(cè)得值要高①小腸吸收表面pH低于腸內(nèi)②小腸吸收面積大③分子型與離子型藥物的互相轉(zhuǎn)化④有膜孔途徑吸收注意當(dāng)前8頁，總共55頁。3.藥物的溶出⑴溶出

藥物經(jīng)崩解、分散后溶于吸收部位體液的過程

意義：難溶性藥物吸收的限速過程。⑵

溶出速率：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。

當(dāng)前9頁，總共55頁。崩解漏槽狀態(tài)（sinkstate）溶出吸收部位體液（3）溶出理論當(dāng)前10頁，總共55頁。

Noyes-Whitney方程:

dC/dt=kSCs

溶出速率常數(shù)固體藥物的表面積藥物的溶解度提高溶出速率的方法？溶出速度當(dāng)前11頁，總共55頁。(4）影響溶出速度的藥物理化性質(zhì)①溶解度:溶解度與溶出速度呈正比弱酸性藥物溶出速度與pH呈正比弱堿性藥物溶出速度與pH呈反比dC/dt=kSCs

例弱酸性藥物:Cs=[HA]+[A-]dC/dt=kSC0

{1+Ka/[H+]}提高溶解度的方法？當(dāng)前12頁，總共55頁。②

粒子大小當(dāng)前13頁，總共55頁。S=（6/d）（W/D）粒徑和表面積關(guān)系：粒徑藥物重量藥物密度粒徑和表面積成反比減小粒徑措施：微粉化、固體分散技術(shù)意義：藥物微粉化（＜5μm）→吸收↑例：藥典規(guī)定，用于生產(chǎn)灰黃霉素制劑的原料藥粒度<5μm≥85%,偶見50μm的顆粒臨界相對(duì)粒徑當(dāng)前14頁，總共55頁。多晶型穩(wěn)定型：墑小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢無定型：與上相反亞穩(wěn)定型：介于兩者之間可緩慢漸變成穩(wěn)定型常溫下較穩(wěn)定注意：1）制劑常選亞穩(wěn)定型、無定型

2）晶型可轉(zhuǎn)變：熔融和加熱、粉碎與研磨、貯存③多晶型當(dāng)前15頁，總共55頁。1975年前，我國生產(chǎn)的氯霉素棕櫚酸酯（無味氯霉素）原料、片劑及膠囊劑均無治療作用。研究發(fā)現(xiàn)：A、B、C三種晶型及無定型；A型熔點(diǎn)高：91~93℃，結(jié)構(gòu)中酯鍵水解速度慢，造成吸收不良，喪失藥理活性，屬無效型；

B型熔點(diǎn)較低：86~87℃，易水解，且速度較快，能釋放出有效的氯霉素，被機(jī)體吸收。溶解度：B型=4A型血藥濃度：B型=7A型中國藥典及美英藥典均規(guī)定使用B型為氯霉素棕櫚酸酯混懸液的原料，且制劑中A晶型的量不得超過10%。當(dāng)前16頁，總共55頁。④溶劑化物

定義：藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶種類：水合物：溶劑為水

有機(jī)溶劑化物

溶出速度：

有機(jī)溶劑化物>無水物>水合物

當(dāng)前17頁，總共55頁。(5)提高難溶性藥物溶出速度的方法1)增加藥物的溶解度①制成鹽:弱酸性藥物制成堿金屬鹽弱堿性藥物制成強(qiáng)酸鹽②制成無定型藥物:無需克服結(jié)晶能③加入表面活性劑:

降低表面張力形成膠束注:濃度應(yīng)低于臨界膠束濃度(CMC)2)增加藥物的表面積微粉化、固體分散技術(shù)3)制成溶劑化物當(dāng)前18頁，總共55頁。4.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性(1)影響穩(wěn)定的因素：

1）胃腸道pH決定藥物的解離度

2）胃腸道中的酶系：(2)加強(qiáng)穩(wěn)定性的方法：

1）制成藥物的前體物和衍生物：青霉素G

氨芐西林

2）制成包衣制劑

3）與酶抑制劑合用當(dāng)前19頁，總共55頁。（二）劑型對(duì)藥物吸收的影響口服劑型生物利用度順序：溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑

>片劑>包衣片

>

>

>

>

>當(dāng)前20頁，總共55頁。（三）制劑處方及制劑工藝對(duì)藥物吸收的影響

1.制劑處方對(duì)藥物吸收的影響

輔料：粘合劑、稀釋劑、崩解劑等藥物間相互作用藥物與輔料間相互作用

2.制劑工藝對(duì)藥物吸收的影響混合與制粒、壓片與包衣

當(dāng)前21頁，總共55頁。

某藥廠生產(chǎn)抗凝血藥雙香豆素片多年，療效一直較好。后因輕癥病人常需服用半片，用時(shí)不便；該廠就將藥片做大，中間刻上線條，以便分服。用后卻發(fā)現(xiàn)此藥無效。當(dāng)前22頁，總共55頁。

藥廠遂將新舊兩種片劑進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種片劑在含量、崩解度以及當(dāng)時(shí)藥典規(guī)定的其他所有項(xiàng)目指標(biāo)都是一致的，且全部合格。之后在人工腸液中進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新藥片的溶出速度比原制劑慢。于是該廠增加溶出度試驗(yàn)為觀察指標(biāo)，改良了處方輔料及生產(chǎn)工藝，提供第三種片劑。不久，病人又反映該片劑藥效太強(qiáng)，服用后凝血酶原下降過多，出現(xiàn)出血傾向，必須降低服用劑量。當(dāng)前23頁，總共55頁。解離狀態(tài)分子量脂溶性不流動(dòng)水層外排轉(zhuǎn)運(yùn)器（P-糖蛋白）溶解度粒徑多晶型溶劑化物透膜溶出想一想當(dāng)前24頁，總共55頁。利用藥物理化性質(zhì)提高藥物消化道吸收方法：１、改變結(jié)構(gòu)：提高脂溶性提高溶解度２、增加表面積：減小粒徑３、改變晶型４、成鹽５、制成衍生物或前體藥６、其它：包衣、與酶抑制劑合用等當(dāng)前25頁，總共55頁?！?Oraldrugabsorptionandformulationdesign

一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)

（biopharmacuticsclassificationsystem,BCS)

BCS:根據(jù)藥物的體外溶解性和腸道滲透性高低劃分藥物類型的系統(tǒng)。

藥物的BCS分類類型溶解度滲透性

Ｉ高高

Ⅱ

低高

Ⅲ

高低

Ⅳ

低低當(dāng)前26頁，總共55頁。分類標(biāo)準(zhǔn)：

1.溶解性：在pH1～7.5范圍，藥物單次最高劑量

可溶解在不超過250ml水中，為高溶解性藥物.2.劑量：WHO推薦的最大劑量（mg)3.膜滲透性:藥物在腸道的吸收大于9O％，為高膜通透性藥物。當(dāng)前27頁，總共55頁。分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系1.吸收數(shù)(An)有效滲透率腸道半徑藥物的吸收時(shí)間藥物的滯留時(shí)間意義：

反映藥物在胃腸道滲透性高低

An值大表明藥物滲透性高當(dāng)前28頁，總共55頁。藥物吸收分?jǐn)?shù)與吸收數(shù)的關(guān)系藥物的溶出和劑量不限制吸收時(shí)An=1.15F≈90%An<1.15F<90%An>1.15F>90%當(dāng)前29頁，總共55頁。意義：

反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù)

D0≦1，屬高溶解度藥物

D0≧1，屬低溶解度藥物2.劑量數(shù)藥物的溶解度溶解藥物所需的體液溶劑藥物的劑量當(dāng)前30頁，總共55頁。3.溶出數(shù)Dn反映藥物的釋放速率的參數(shù)，Dn值越小，表示藥物溶出的慢擴(kuò)散系數(shù)吸收部位滯留時(shí)間藥物粒子半徑溶出時(shí)間當(dāng)前31頁，總共55頁。小結(jié)：高滲透性、大溶解度、較低劑量、飲用多量水、較小的粒子、增加在胃腸道滯留時(shí)間可增加F當(dāng)前32頁，總共55頁。BCS的應(yīng)用：二、BCS指導(dǎo)劑型設(shè)計(jì)：

Ｉ類：溶解度與滲透率均較高的藥物

特點(diǎn)：吸收好，無生物利用度問題易于制成口服制劑

對(duì)策：進(jìn)一步提高溶解度意義不大方法：制成胃腸道黏附劑減少藥物在胃腸道中的代謝和降解（定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑）當(dāng)前33頁，總共55頁。BCS的應(yīng)用：二、BCS指導(dǎo)劑型設(shè)計(jì)：Ⅱ類：溶解度低但滲透率高的藥物

特點(diǎn)：藥物的溶出是吸收的限速過程

對(duì)策：提高口服制劑的溶出度

方法：制成可溶性鹽制成無定型加入表面活性劑增加表面積制成包合物增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間當(dāng)前34頁，總共55頁。

Ⅲ類：高溶解度、低滲透性藥物

特點(diǎn)：透過生物膜是吸收的限速過程對(duì)策：提高藥物的透膜性影響透膜因素：分子量、脂溶性、P-蛋白藥泵等提高方法：制成微粒給藥系統(tǒng)增加在胃腸道滯留時(shí)間制成前體藥抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運(yùn)加吸收促進(jìn)劑等當(dāng)前35頁，總共55頁。Ⅳ類：溶解度與通透性均很低

特點(diǎn)：藥物的溶出及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)均為限速過程對(duì)策：通?？紤]采用靜脈途徑給藥。當(dāng)前36頁，總共55頁。三、預(yù)測(cè)藥物吸收的體內(nèi)外相關(guān)性：FDA規(guī)定I類藥物免做生物學(xué)實(shí)驗(yàn)

--------生物豁免當(dāng)前37頁，總共55頁。

一、制劑學(xué)研究方法（一）崩解時(shí)限的測(cè)定方法

1)定義：固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)完全崩解或溶散成碎粒的過程

2)意義：崩解是溶出的前提崩解緩慢→吸收↓

3)試驗(yàn)方法：片劑——吊籃法Section4researchmethodsandtechniques

ofOraldrugabsorption

當(dāng)前38頁，總共55頁。崩解儀當(dāng)前39頁，總共55頁。（二）溶出速率法1、溶出速率定義：固體制劑中的藥物在規(guī)定的介質(zhì)中溶出的速度和程度測(cè)定

1）方法：轉(zhuǎn)籃法（第一法）、槳法（第二、三法）

2）溶出介質(zhì)：人工胃液及腸液、蒸餾水等

3）操作條件：溶出速率評(píng)價(jià)：溶出速率參數(shù)

當(dāng)前40頁，總共55頁。溶出儀當(dāng)前41頁，總共55頁。溶出是藥物吸收限速過程的藥物；治療量與中毒量接近的藥物；要求速效或長效的制劑；用于治療嚴(yán)重疾病或急救用的藥物等。4）需做溶出速率試驗(yàn)的情況：當(dāng)前42頁，總共55頁。2、溶速率參數(shù)測(cè)定方法：溶出研究中，每隔一定時(shí)間取樣一次，測(cè)溶出百分率，對(duì)時(shí)間作圖，求算參數(shù)。當(dāng)前43頁，總共55頁。參數(shù)求算方法：

1）單指數(shù)擬合模型

2）Higuchi方程

3）Ritger-Peppas模型時(shí)間（h）123467810121314溶出百分?jǐn)?shù)304658738388929699100100A片累積溶出百分率數(shù)據(jù)當(dāng)前44頁，總共55頁。1）單指數(shù)擬合模型：常規(guī)坐標(biāo)圖半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖y=y(1-e-kt)

累積溶出百分率藥物溶出最大量lg(y

-

y)=lgy-kt/2.303當(dāng)前45頁，總共55頁。使用條件：以lg(y-y)對(duì)t作圖為一直線溶出參數(shù)：k

求法:線性回歸求斜率，再求出k值.

評(píng)價(jià):k值越大,溶出速度越快。

當(dāng)前46頁，總共55頁。2）Higuchi方程數(shù)據(jù)處理：（1）計(jì)算各釋藥量相應(yīng)的時(shí)間平方根值（2）以累積釋藥量對(duì)時(shí)間平方根值作圖方程使用條件：圖形為直線

Higuchi方程：Q=KHt?

單位面積藥物釋放量Higuchi系數(shù)應(yīng)用范圍：藥物的緩釋制劑或微球、微囊等制劑藥物釋放情況研究當(dāng)前47頁，總共55頁。3）Ritger-Pe