衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白丙肝病毒模式圖慢性丙型病毒性肝炎

ChronichepatitisC

(CHC)第一頁，共56頁。1.Aim（目的）2.CaseHistory（病例）4.LaboratoryExam（檢查）5.DiagnosticHighlights（診斷要點）6.Routeoftransmission（傳播途徑）8.TreatmentPoints（治療要點）3.clinicalfeature（臨床表現(xiàn)）9.Doctor‘sadviceformat（醫(yī)囑格式）10.Research

progress（研究進展）7.Predictivefactor（預(yù)測因素）Contents第二頁，共56頁。本次教學(xué)查房目的1.熟悉CHC的流行病學(xué)，傳播途徑；診斷標準、鑒別診斷；2.考察與示范CHC的查體診斷；3.掌握CHC的治療適應(yīng)癥、禁忌癥、治療過程中的療效預(yù)測，規(guī)范治療期間及停藥后的隨訪，對患者的一般管理:如醫(yī)囑、飲食與活動、住院注意事項等；4.了解CHC的最新進展。第三頁，共56頁。管床醫(yī)生匯報病歷注意掌握時間10分鐘病房實行第四頁，共56頁。上級醫(yī)師補充約3分鐘病房實行第五頁，共56頁。體格檢查約10分鐘病房實行第六頁，共56頁。問診1.一般項目；2.主訴：1～3個主要癥狀體征及時間；3.現(xiàn)病史：①起病；②到就診時間；③主要癥狀特點；④病因與誘因；⑤發(fā)展演變；⑥伴隨癥狀；⑦診治經(jīng)過；⑧一般情況（吃喝拉撒睡）。4.既往史；5.個人史；6.婚姻史、月經(jīng)史、生育史、家族史。第七頁，共56頁。查體1.視診：肝掌、蜘蛛痣、腹部外形；2.觸診：肝脾觸診；3.叩診：肝上下界；4.聽診：腹部聽診腸鳴音、血管雜音。第八頁，共56頁。討論(30分鐘)1.病歷臨床特點;2.重要輔助檢查及意義;3.診斷依據(jù);4.治療方案;5.醫(yī)囑格式及合理性;6.預(yù)后評估與隨訪;第九頁，共56頁。病歷臨床特點1.患者男，57歲；2.因“發(fā)現(xiàn)HCV-RNA升高2年余，再次抗HCV治療27周，乏力1周”入院；3.臨床表現(xiàn)：無明顯乏力、納差4.查體：無肝掌、蜘蛛痣，肝脾肋下未觸及。5、既往：1995年因胃潰瘍大出血在武漢市三醫(yī)院行胃大部切除術(shù)，術(shù)中有輸血史。第十頁，共56頁。討論(30分鐘)1.病歷臨床特點;2.重要輔助檢查及意義;3.診斷依據(jù);4.鑒別診斷;5.治療方案;6.醫(yī)囑格式及合理性;7.預(yù)后評估與隨訪;8.預(yù)防措施.第十一頁，共56頁。輔助檢查——實驗室檢查2015-4-28基線水平血常規(guī)：WBC3.22×109/L、N2.02×109/L、RBC3.44×1012/L、HGB112g/L、PLT125×109/L；2.肝炎全套；Anti-HCV+，甲戊肝抗體陰性，乙肝兩對半定量：HbsAg0.603S/COI、HbsAb＜2.0mIU/ml、HbeAg0.080S/COI、HbeAb0.178S/COI、HbcAb0.131S/COI。3.腫瘤標志物：AFP2.9ng/ml、CEA、CA199、CA125正常。4.生化全項：肝功能：TBIL22.7umol/L、DBIL9.8umol/L、TBA12.6umol/L，余正常。腎功能正常；5.凝血指標：PT：12.6S，PT%：89.06%，INR：1.02，APTT：31.2S；6、HCVRNA1.50E+08IU/ml；HCV病毒基因分型為1b型；IL28b基因多態(tài)性：rs12979860位點CC型、rs8099917位點TT型、rs12980275位點AA型；7.甲狀腺激素水平：FT33.78pg/ml、FT41.35ng/dl、TSH30.702uIU/ml；8.肝病自身抗體：均陰性。銅藍蛋白，鐵蛋白27.54ng/ml↓。肝纖四項：透明質(zhì)酸122.3μg/L↑、III型前膠原肽55.6μg/L、IV型膠原41.7μg/L、層粘連蛋白54.8μg/L。HIV陰性。心電圖、胸片未見明顯異常；腹部彩超[印象]肝臟小囊腫，膽囊小息肉，脾臟、胰腺及雙腎未見明顯異常；甲狀腺彩超[印象]甲狀腺右葉稍低回聲團，甲狀腺右葉小囊腫。第十二頁，共56頁。治療過程中復(fù)查2015-6-8HCV-RNA2.77E+04IU/ml。2015-7-31高靈敏度HCV-RNA66.3IU/ml。2015-8-7高精度HCV-RNA37.7IU/ml。2015-10-6我院HCV-RNA＜1.0E+03IU/ml。2015-11-13我院高靈敏度HCV-RNANone。2016-2-2我院HCV-RNA＜1.0E+03IU/ml。2015-8-6肝纖四項：透明質(zhì)酸131.4μg/L↑，余正常；肝病自身抗體：抗核抗體1:100，余陰性。2016-1-27我院腹部彩超[印象]1.肝實質(zhì)光點增粗2.肝臟小囊腫3.膽囊小息肉4.脾臟及雙腎未見明顯異常；甲狀腺彩超[印象]甲狀腺右側(cè)葉低回聲結(jié)節(jié)。第十三頁，共56頁。討論(30分鐘)1.病歷特點;2.重要輔助檢查及意義;3.診斷依據(jù);4.治療方案;5.醫(yī)囑格式及合理性;6.預(yù)后評估與隨訪;第十四頁，共56頁。該患者診斷依據(jù)1.癥狀；2.體征；3.有輸血史；4.丙肝抗體、HCVRNA、HCV基因分型、腹部彩超；5.其他輔助檢查可排除其他疾病。第十五頁，共56頁。急性肝炎有的無癥狀，有的可出現(xiàn)惡心、食欲差、尿黃等癥30-Mar-23慢性肝炎及肝硬化可出現(xiàn)腹脹、乏力、黃疸、腹水、食道靜脈曲張破裂出血等丙肝臨床表現(xiàn)第十六頁，共56頁。HadziyannisSJ.JEurAcadDermatolVenereol.1998;10:12-21.血液系統(tǒng)混合型冷球蛋白血癥再生障礙性貧血血小板減少癥非霍杰金氏b細胞淋巴瘤皮膚病遲發(fā)性皮膚卟啉病扁平苔癬皮膚壞死性血管炎腎臟腎小球腎炎腎病綜合癥內(nèi)分泌抗甲狀腺微粒體抗體糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜潰瘍葡萄膜炎血管壞死性血管炎結(jié)節(jié)性多動脈炎神經(jīng)肌肉肌無力/肌痛周圍神經(jīng)病關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛自身免疫性疾病肢端硬皮綜合癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)HCV感染：肝外表現(xiàn)第十七頁，共56頁?？笻CV(+)HCV-RNA(+)維持6個月以上伴ALT↑或ALT正常慢性丙肝的定義？第十八頁，共56頁。HCVRNA檢測的重要作用所有患者治療前都有必要開展病毒載量和基因分型檢測，這是RGT治療策略的前提療程中監(jiān)測病毒學(xué)應(yīng)答情況是RGT治療策略的必要條件高靈敏度的病毒載量檢測是RGT治療策略的關(guān)鍵發(fā)展高靈敏度和精確度的檢測和定量技術(shù)，將進一步完善RGT策略的評估體系第十九頁，共56頁。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全球丙型肝炎病毒感染率；每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約估計我國丙型肝炎病毒感染人數(shù)為2.8%35萬1000萬丙型肝炎病毒感染現(xiàn)狀？第二十頁，共56頁。>3%(14省)2～3%(11省)<2%(6省)新疆西藏四川貴州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南

寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶HCV1b基因型在我國較為常見，其次為2型和3型，未發(fā)現(xiàn)基因4型和5型，6型相對較少。我國丙肝感染特點？第二十一頁，共56頁。輸血性傳播紋身、非正規(guī)場所美容注射吸毒母嬰垂直傳播丙肝是如何傳播的？第二十二頁，共56頁。丙型肝炎不會通過以下的方式傳播第二十三頁，共56頁。靜脈藥癮者HCV高危感染者1993年前接受輸血器官移植者母嬰傳播可能醫(yī)務(wù)工作者性傳播可能HCV感染篩查的重點對象？第二十四頁，共56頁。疾病特點傳染病防治策略丙肝防治策略重要意義無丙肝疫苗保護易感人群早篩查提高大眾自我保健意識起病隱匿、途徑明確控制傳染源早診斷提高臨床醫(yī)生的認知和重視程度慢性化率高可以治愈切斷傳播途徑早治療改善預(yù)后，減輕疾病負擔丙肝防治策略第二十五頁，共56頁。篩查咨詢檢測評估治愈治療抗-HCVHCVRNA感染內(nèi)科感染內(nèi)科感染內(nèi)科及早篩查，及早診斷是

邁向治愈的關(guān)鍵第一步第二十六頁，共56頁。討論(30分鐘)1.病歷特點;2.重要輔助檢查及意義;3.診斷依據(jù);4.治療方案;5.醫(yī)囑格式及合理性;6.預(yù)后評估與隨訪;第二十七頁，共56頁?？笻CV治療的適應(yīng)癥？所有HCV

RNA陽性的患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。

PR方案是我國現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時無治療禁忌證的患者。

以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR，DAAs聯(lián)合利巴韋林，以及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿，病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，再決定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者。第二十八頁，共56頁。適應(yīng)癥：抗HCV(+)，HCV-RNA(+)，病程6個月以上禁忌癥：無該患者有無適應(yīng)癥、禁忌癥？第二十九頁，共56頁。次要目標=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生2慢性丙肝是可以治愈的疾病主要目標=治愈無病毒1阻止疾病進展

(壞死/纖維化)無癥狀第三十頁，共56頁。治療方案干擾素+利巴韋林DAAs第三十一頁，共56頁。30-Mar-23PEGIFNa與利巴韋林合用是當前最有效的治療方案抗丙肝病毒藥物選擇第三十二頁，共56頁。3/30/202333第4周-+++第12周--↓>2log↓<2logG1/4G2/348周療程24周療程48周療程48周療程72周療程48療程中止常規(guī)治療中止常規(guī)治療RVRcEVRpEVR非EVR30-Mar-23目前丙型肝炎RGT個體化治療療程第三十三頁，共56頁。JHepatol,2011.30-Mar-23干擾素+利巴韋林治療禁忌癥未獲控制的抑郁、精神病、癲癇癥狀未獲控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化孕婦或不愿執(zhí)行避孕措施的夫婦未獲控制的高血壓、心力衰竭、未獲控制的糖尿病、COPD正在吸毒人員嚴重粒細胞低下患者第三十四頁，共56頁。30-Mar-23可能影響丙肝治療轉(zhuǎn)歸因素第三十五頁，共56頁。30-Mar-23獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的有利因素第三十六頁，共56頁。DAAs直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，部分為非結(jié)構(gòu)蛋白30-Mar-23直接抗病毒藥物（DAA)第三十七頁，共56頁。迅速、高效、特異性強，腎功能不全患者無需調(diào)整劑量療程12周，3次/日對基因1型和2型有效藥物不良反應(yīng)：貧血，皮疹、瘙癢、惡心、腹瀉需與干擾素+利巴韋林聯(lián)用30-Mar-23第一代藥物Boceprevir和Telaprevir（蛋白酶抑制劑）第三十八頁，共56頁。索非布韋（Sofosbuvir,SOF）HCVRNA依賴的RNA聚合酶核苷酸類似物抑制劑首個獲批的泛基因抗病毒藥物-------“超級重磅炸彈”?；?型和4型與PEGIFN+RBV聯(lián)用12周，SVR98%基因2型，只需與RBV連用12周基因3型則需聯(lián)用24周，停藥12周SVR78%副作用小Simeprevir（SMV）第2代非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）3/4A抑制劑用于治療HCV基因分型（GT）1和4型HCV感染GT1a型NS3Q80K多態(tài)型在體外對SMV耐藥，因而應(yīng)答下降。1次/日，與PEGIFN+RBV聯(lián)用副作用：皮疹，一過性膽紅素升高Daclatasvir（DCV）NS5A抑制劑GT1、GT2和GT3型HCV感染更有可能用于無干擾素（IFN）方案30-Mar-23第二代：2014年歐洲上市的DAA藥物第三十九頁，共56頁。但是同樣三聯(lián)治療也帶來的新的問題更加復(fù)雜的治療方案是否需要Leadin是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐藥問題貧血、皮疹、味覺障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率高>30%和其它合并用藥之間的相互作用尚不明了第四十頁，共56頁。該患者治療方案的選擇？1、患者既往曾使用短效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療，療效不佳。2、目前國內(nèi)無DAAs3、指南指出，對于短效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療不佳者，首選DAAs，長效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療，SVR85%。第四十一頁，共56頁。討論(30分鐘)1.病歷特點;2.重要輔助檢查及意義;3.診斷依據(jù);4.治療方案;5.醫(yī)囑格式及合理性（3分鐘）;6.預(yù)后評估與隨訪;第四十二頁，共56頁。醫(yī)囑格式及合理性長期醫(yī)囑內(nèi)容順序：

1、

護理常規(guī)：如：“按傳染科常規(guī)護理”等；

2、護理級別；

3、隔離：血液體液隔離；

4、飲食：如“半流食”、“低脂飲食”等；

5、治療：口服藥、靜脈藥。第四十三頁，共56頁。討論(30分鐘)1.病歷特點;2.重要輔助檢查及意義;3.診斷依據(jù);4.治療方案;5.醫(yī)囑格式及合理性;6.預(yù)后評估與隨訪;第四十四頁，共56頁。隨訪與監(jiān)測(l)治療前監(jiān)測：治療前應(yīng)檢測肝腎功能、HCVRNA、HCV基因分型、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規(guī)、眼底，可檢測IL-28B基因分型。

(2)生化學(xué)檢測：治療期間每個月檢查ALT，治療結(jié)束后6個月內(nèi)每2月檢測1次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。

(3)病毒學(xué)檢查：在治療過程中采用敏感、準確的HCV

RNA檢測方法監(jiān)測療效。在基線、治療4周、12周、24周、48周以及治療結(jié)束后24周，檢測血HCV

RNA水平有助于監(jiān)測療效井指導(dǎo)療程的決策。第四十五頁，共56頁。CHC領(lǐng)域近年代表性進展簡介第四十六頁，共56頁。檢測進展抗-HCV抗體檢測HCV抗原檢測HCV-RNA檢測第四十七頁，共56頁。目前還沒有疫苗進入臨床Ⅲ期試驗。研制中的丙肝候選疫苗

第四十八頁，共56頁。治療進展在丙型肝炎抗病毒過程中，干擾素聯(lián)合利巴韋林（RBV）的治療方案已在國內(nèi)外獲得共識。延長療程可明顯增加應(yīng)答率。DAAs的面世，可明顯提高持續(xù)應(yīng)答率（SVR），還可明顯縮短療程，這給難治性丙型肝炎患者帶來了希望。而特異性靶向抗HCV治療藥物的研究正方興未艾。新藥在不斷涌現(xiàn)，這已成為抗HCV治療研究的重要方向。

第四十九頁，共56頁。2011年，美國食品和藥品管理局（FDA）批準了默克公司的Victreils（伯賽匹韋,boceprevir）和Vertex公司的Incivek，這兩種蛋白酶抑制劑

聯(lián)合干擾素和利巴韋林將慢性丙型肝炎的治愈率提高到70%左右。2013年12月,FDA批準美國吉列德公司（Gilead）研發(fā)新型治療丙肝新藥Sovaldi

（sofosbuvir），聯(lián)合干擾素和利巴韋林，將丙肝的治愈率提高到90%以上。2014年10月，美國吉列德公司研發(fā)的新藥Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir，90mg/400mg）