胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖時:分泌5u/1h低血糖時(＜30mg/dl):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半壽期:內(nèi)源胰島素5min,

靜脈注射外源胰島素20minC-P:5%在肝臟代謝;C-P半壽期:11.1min;C-P外周血濃度是胰島素的5倍第一頁，共50頁。生理性胰島素分泌模式?jīng)Q定了外源提供的胰島素形式4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml

8:0012:008:00Time基礎(chǔ)胰島素餐時胰島素早餐生理性的胰島素分泌第二頁，共50頁。胰島素分類小結(jié)速效胰島素類似物如：門冬胰島素,賴脯胰島素

短效人胰島素如：諾和靈?R餐時胰島素基礎(chǔ)胰島素長效胰島素類似物如：地特胰島素,甘精胰島素中效人胰島素如：諾和靈?N預(yù)混胰島素胰島素類似物如：諾和銳?30預(yù)混人胰島素如：諾和靈?30R

諾和靈?50R第三頁，共50頁。與人胰島素相比類似物更加模擬生理（小時）第四頁，共50頁。胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）10~15min1~2h4~6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10~15min1~1.5h4~5中效胰島素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h長效胰島素（PZI）3~4h8~10h長達(dá)20h長效胰島素類似物(甘精胰島素)2~3h無峰長達(dá)30h預(yù)混胰島素（HI30R,HI70/30）預(yù)混胰島素（HI50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混門冬胰島素30)10~20min1-4h14~24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混賴脯胰島素25)15min1.5～3h16~24hJoslin糖尿病學(xué)（第14版）第五頁，共50頁。速效胰島素類似物的優(yōu)越性起效快餐后血糖控制優(yōu)于人胰島素餐前立即注射，療效穩(wěn)定不影響患者正常生活迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)胰島素水平減少低血糖的發(fā)生第六頁，共50頁。長效胰島素類似物甘精胰島素的分子結(jié)構(gòu)與人體胰島素有輕微不同。人胰島素A鏈第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代，并有2個精氨酸分子加到了B鏈的羧基末端，這種變動使其等電點從5.4變?yōu)橹行云は伦⑸浜?，甘精胰島素被中和至生理pH并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并能延長其作用時間。第七頁，共50頁。胰島素強化治療一天多次胰島素注射，使全天血糖控制在理想范圍

每日兩次預(yù)混胰島素

（特別在HbA1c高的人群）或三次預(yù)混胰島素類似物

每日多次胰島素（用其它治療方案血糖控制不佳或需要餐時靈活性較強的病人）

（三短一長或中）胰島素泵第八頁，共50頁。胰島素強化治療適應(yīng)癥IIT主要適應(yīng)1型病人全胰切除的繼發(fā)性DM

妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型DM第九頁，共50頁。胰島素強化治療的禁忌癥1.有嚴(yán)重低血糖危險增加的病人例如:最近有嚴(yán)重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者第十頁，共50頁。胰島素強化治療的最終目標(biāo)持續(xù)保持血糖水平正常或接近正常A1C<6.5%(ADA<7%)PG2h<140mg/dl避免急性并發(fā)癥低血糖高血糖DKA盡可能地避免或減少慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)伴隨慢性疾病的最佳生活質(zhì)量第十一頁，共50頁。1型糖尿病人胰島素治療方案高度個體化開始胰島素劑量為公斤(體重)/天每3-4天逐漸調(diào)整2-4單位,直到血糖滿意控制注意:1.初始從小劑量開始，調(diào)整期間隨時帶含糖食品2.注意夜間低血糖，睡前加餐3.

注意血糖高低,波動大時，可考慮加用口服藥4.

運動前進(jìn)餐，飲食、運動要定時定量5.

感染胰島素要加量，有胰島素抵抗。6.進(jìn)食少，適當(dāng)減胰島素量,避免酮癥酸中毒。7.應(yīng)堅持蜜月期使用少量胰島素。第十二頁，共50頁。DCCT/EDIC研究：

強化治療顯著降低1型糖尿病患者HbA1c糖化血紅蛋白(%)年DCCT1110987609常規(guī)治療

強化治療123456781234567DCCT

結(jié)束EDICEDIC研究：常規(guī)治療組轉(zhuǎn)為 強化治療DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.

EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT研究HbA1cΔ:1.9%P<0.001第十三頁，共50頁。DCCT研究結(jié)果：

強化血糖達(dá)標(biāo)可降低微血管病變風(fēng)險TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed1993;329:977-86.NathanDMetal.NEnglJMed2005;353(25):2643-53第十四頁，共50頁。EDIC研究結(jié)果：早期、長期強化血糖控制達(dá)標(biāo)

可降低微血管及大血管病變風(fēng)險0%-25%-50%-75%-100%與常規(guī)治療組相比糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展風(fēng)險降低程度視網(wǎng)膜病變白蛋白尿心血管事件66%86%42%DCCT/EDICgroup.JAMA;287:2563-9.第十五頁，共50頁。β細(xì)胞功能越差越需要

更加模擬生理的胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492預(yù)混人胰島素X2預(yù)混胰島素類似物X2基礎(chǔ)胰島素類似物X1-2NPH或胰島素鋅混懸液X1-2預(yù)混胰島素類似物X3胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時（胰島素類似物）方案X4-5基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時（人胰島素）方案X4-5β細(xì)胞功能逐漸下降胰島素補充需越來越模擬生理第十六頁，共50頁。胰島素強化治療方案基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素長效類似物+短效胰島素

or速效類似物中效胰島素+短效胰島素

or速效類似物第十七頁，共50頁。胰島素強化治療方案三餐前立即注射速效胰島素類似物+睡前NPH或三餐前30分鐘注射短效人胰島素+睡前NPH起始全天總劑量：0.5IU/Kg/day劑量分配早餐前20-45%午餐前20-30%晚餐前20-30%睡前N20-30%第十八頁，共50頁。胰島素強化治療方案長效類似物+短效胰島素or速效類似物起始劑量：0.5u/kg/day成人：35~50u/日40~50%：基礎(chǔ)量：控制餐間及夜間50~60%：控制進(jìn)餐所致的高血糖第十九頁，共50頁。胰島素強化治療方案血糖監(jiān)測全天7~8點血糖譜（三餐前，餐后2小時，睡前、夜間3點）調(diào)整劑量每次調(diào)整量在2-4units，全日調(diào)整<10u增加睡前劑量時應(yīng)考慮空腹與餐后的關(guān)系除非全日血糖控制均很差，一般不宜同時調(diào)整三餐前劑量第二十頁，共50頁。晨空腹高血糖的原因夜間胰島素量不足“黎明”現(xiàn)象：Somogyi現(xiàn)象：第二十一頁，共50頁。Glargine與NPH對比治療1型糖尿病的預(yù)期結(jié)果

減少夜間低血糖

降低空腹、餐前和夜間血糖

減少血糖的變異

降低HbA1c

(或更容易將HbA1c維持在目標(biāo)值)第二十二頁，共50頁。可溶性人胰島素的局限性：

不能模擬生理性餐時胰島素的快速分泌模式生理胰島素作用模式可溶性人胰島素快而高的早期時相胰島素分泌起效慢，峰值低且延遲。第二十三頁，共50頁。諾和銳?更好的模擬餐時胰島素分泌模式01020304050607006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006；00胰島素

(mU/l)生理性胰島素分泌皮下注射諾和銳?

+NPH進(jìn)餐J.Brangeetal.AdvancedDrugDeliveryReviews1999;35:307-335一天的時刻晚餐NPH早餐午餐第二十四頁，共50頁。諾和銳餐前或餐后注射均可獲得良好血糖控制部分研究顯示諾和銳餐前立即注射與餐后注射降糖效果類似另一部分研究顯示諾和銳餐后15分鐘注射降糖效果略優(yōu)于人胰島素餐前15分鐘注射，但不及諾和銳餐前立即注射對于兒童患者或進(jìn)餐時間和進(jìn)餐量變化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性第二十五頁，共50頁。時間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第二十六頁，共50頁。Bagust,A.etal.QJM200396:281-288β細(xì)胞功能慢性進(jìn)行性減退的模式圖β細(xì)胞功能隨病程延長進(jìn)行性下降，并且在診斷數(shù)年后呈現(xiàn)快速下降的趨勢！BelfastDietStudy第二十七頁，共50頁。2型糖尿病胰島素強化治療適應(yīng)證空腹血糖〉13.3mmol/L急性并發(fā)癥急性應(yīng)激應(yīng)激（嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等）妊娠期糖尿病存在中重慢性并發(fā)癥明顯消瘦難以分型者口服降糖藥失效提倡初發(fā)的2型糖尿病先胰島素強化第二十八頁，共50頁?？诜堤撬幚^發(fā)失效指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達(dá)3個月以上原因：-肝葡萄糖輸出(26.1%)胰島素抵抗(17.3%)

細(xì)胞功能惡化(12.6%)

原因不明(44%)第二十九頁，共50頁?？诜堤撬幨?biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：FBG>10mmol/LHbA1c>9.5%第三十頁，共50頁。胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對

-細(xì)胞的毒性作用第三十一頁，共50頁。2型糖尿病患者胰島素治療理想的胰島素治療方案良好的血糖控制最小的體重增加低血糖危險最小胰島素用量盡可能少沒有順應(yīng)性問題第三十二頁，共50頁。T2DM胰島素的強化治療DIGAMI研究Kumamoto研究UKPDS研究第三十三頁，共50頁。DIGAMI研究胰島素強化治療

使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.011)在以往未接受胰島素治療及心血管病變危險較低的患者中，使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.004)心肌梗塞1年后死亡率下降30%在治療3.5年中，心肌梗塞死亡率下降11%MalmbergK,etal.:BMJ,1997第三十四頁，共50頁。Kumamoto研究OhkuboY,etal.:DiabetesResClinPract,1995預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展的代謝控制閾值為：HbA1c小于6.5%空腹血糖小于110mg/dl餐后2小時血糖小于180mg/dl第三十五頁，共50頁。UKPDS血糖控制研究主要發(fā)現(xiàn)

在2型糖尿病被診斷后的十年期間內(nèi),強化的血糖控制可以使HbA1c水平維持在較低的范圍內(nèi),此值平均低于常規(guī)治療組0.9%,并可以使如下危險性降低:12% 任何糖尿病相關(guān)的臨床結(jié)果 p=0.02925% 微血管并發(fā)癥的結(jié)果 p=0.009916% 心肌梗塞 p=0.05224% 白內(nèi)障摘除術(shù) p=0.04621% 在第十二年時的視網(wǎng)膜病變 p=0.01533% 在第十二年時的白蛋白尿p=0.000054UKPDSStudyGroup:Lancet,1998第三十六頁，共50頁。研究結(jié)論

…盡早開始強化血糖控制達(dá)標(biāo)治療并且持之以恒，可顯著減少心梗、全因死亡及微血管病變…RuryRHolmanetal.NEnglJMed2008;359:1-13第三十七頁，共50頁。胰島素強化治療方案基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素長效類似物+短效胰島素

or速效類似物中效胰島素+短效胰島素

or速效類似物每日兩次預(yù)混胰島素（類似物）

或三次預(yù)混胰島素類似物第三十八頁，共50頁。諾和銳?30每日2次注射可滿足早、晚餐時及基礎(chǔ)胰島素需求

注射諾和銳?30或甘精胰島素注射諾和銳?30050100150200250300350400-149141924時間(h)血漿胰島素(pM)諾和銳?30甘精胰島素Luzioetal.Diabetologia2006Jun;49(6):1163-8.

n=122型糖尿病患者

注射劑量0.5U/kg

第三十九頁，共50頁。需要同時補充基礎(chǔ)及餐時胰島素中國2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相對較小中國T2DM患者β細(xì)胞功能衰竭更嚴(yán)重，餐時胰島素分泌缺乏更突出中國T2DM患者開始胰島素治療時，HbA1c水平較高，β細(xì)胞功能很差需要同時控制空腹及餐時血糖諾和靈30R或銳?30同時提供基礎(chǔ)及餐時胰島素，更適合中國T2DM患者諾和靈30R或銳?30

—適合中國T2DM的胰島素起始治療方案第四十頁，共50頁。研究結(jié)論對不需靜點胰島素治療的新入院2型糖尿病患者，采用諾和銳

30每日3次皮下注射治療，可在1～2周內(nèi)安全、迅速、有效地控制血糖；一天三次治療所需諾和銳

30日劑量較小對新入院的2型糖尿病患者，該療法為一種簡便易行、療效顯著、可安全迅速糾正高糖毒性的胰島素強化治療方案易于過渡到更為簡便、適于門診治療的諾和銳

30每日2次皮下注射的治療方案。第四十一頁，共50頁。影響劑量的因素

◆內(nèi)因

1.1型糖尿病，對外源性胰島素敏感，補充生理量胰島素即可滿足需要。有的蜜月期，所需劑量可明顯減少。

2.2型糖尿病,在感染等應(yīng)激情況時，有胰島素抵抗，需量較多。

第四十二頁，共50頁。

3.肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細(xì)胞受體對胰島素不敏感，需較多胰島素。

4.動物胰島素可產(chǎn)生抗體。

5.孕婦早期，早孕反應(yīng)嘔吐和進(jìn)食少，胰島素需量少。中期胎盤多種激素拮抗胰島素，需量增加。分娩要減量或停藥。影響劑量的因素第四十三頁，共50頁。

6.肝腎功能損壞，對胰島素滅活下降，胰島素用量減少。

7.高血糖毒性，使開始胰島素用量增加，以后減少。

8.黎明現(xiàn)象，血皮質(zhì)醇、生長激素等分泌，使空腹血糖升高。

9.Somogyi現(xiàn)象，低血糖后反應(yīng)性高血糖，胰島素用量不增反減。影響劑量的因素