抗血小板藥物水楊酸類--阿司匹林噻吩吡啶類—氯吡格雷非噻吩吡啶類—替格瑞洛GPⅡb/Ⅲa拮抗劑—替羅非班第一頁，共69頁。凝血瀑布血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GPIIb/IIIaInhibitors替羅非班溶栓LMWHUFHLMWHUFH直接凝血酶抑制劑組織因子Xa因子凝血酶原凝血酶血小板TXA2ADP活化血小板纖維蛋白原交聯(lián)血小板聚集Aspirin纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解膠原蛋白粒細胞組織因子抑制劑抗凝血酶抗凝血酶纖溶酶血栓抗血栓藥物作用機制比較第二頁，共69頁?？寡“逅幬镒饔脵C制比較凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴增α顆粒凝血因子炎癥介質TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑：替羅非班xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302–308第三頁，共69頁。阿司匹林1阿司匹林抵抗2阿司匹林過敏反應（阿司匹林性哮喘）3阿司匹林抵抗、過敏的預防及處理第四頁，共69頁。阿司匹林抑制血小板聚集機理阿司匹林通過與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；?，導致COX失活，繼而阻斷了AA轉化為血栓烷A2(TXA2)的途徑，抑制PLT聚集。

第五頁，共69頁。

臨床應用ASA期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，或實驗室檢查發(fā)現ASA對血小板的一種或多種功能沒有抑制性的影響。阿司匹林抵抗第六頁，共69頁。ASA抵抗的定義阿司匹林抵抗（符合２條以上）*０.５mg/ml花生四烯酸誘導的血小板聚集率≥２０％*５umol/lＡＤＰ誘導的血小板聚集率≥７０％*快速血小板功能檢測阿司匹林反應單位≥５５０第七頁，共69頁。ASA抵抗發(fā)生率心衰患者中ASA抵抗發(fā)生率56%（DavidCS，2002），穩(wěn)定性心絞痛患者ASA抵抗發(fā)生率29.2%（GumPA,2001)急性心?；颊逜SA抵抗發(fā)生率35-40%（KjellA,2003）。第八頁，共69頁。（1）外源性因素如吸煙，運動和精神壓力導致去甲腎上腺素水平增高，非甾體類抗炎藥的競爭抑制作用，ASA劑量不足，血小板壽命短、更新過快等。ASA抵抗的機制第九頁，共69頁。ASA抵抗的機制

（2）內源性因素如COX-2未被抑制，COX-1的多態(tài)性，有核細胞中新生的COX-1未被抑制，自由射線等非酶途徑導致花生四烯酸過氧化，脂氧酶活性增強導致12羥花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多態(tài)性等。第十頁，共69頁。阿司匹林過敏

癥狀：1哮喘和/或鼻炎2蕁麻疹/血管性水腫這2個類型發(fā)病機制的共同特點是：通過抑制COX-I產生的反應（藥理機制），誘發(fā)藥物之間有交叉性。第十一頁，共69頁。阿司匹林過敏

3無菌性腦膜炎(AsepticMeningitis)4過敏性肺炎(HypersensitivityPneumonitis)

后面這兩個個類型，只是對某一種藥物的反應，NSAIDs之間無交叉，屬變態(tài)反應/類變態(tài)反應（免疫機制）（allergic/pseudoallergicreaction）第十二頁，共69頁。阿司匹林哮喘發(fā)病率阿司匹林哮喘是一種常見病

(國外數據)哮喘患者問卷調查研究芬蘭8.8%；澳大利亞11.0%；波蘭4.3%，女性多見2.3：1

兒童少見多為重癥哮喘，死亡率明顯高于普通哮喘第十三頁，共69頁。哮喘癥狀1---藥物作用相指在服用解熱鎮(zhèn)痛藥后，誘發(fā)哮喘發(fā)作所持續(xù)的這一段時間。

典型表現：服用解熱鎮(zhèn)痛藥5分鐘至2小時或稍長時間后，即會引起劇烈的哮喘絕大多數患者的潛伏期為30分鐘左右哮喘發(fā)作一般很重，常有紫紺、結膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安第十四頁，共69頁。癥狀2---非藥物作用相系指在藥物作用相之外的時間在非藥物作用相，患者?？梢蚍N種其他原因誘發(fā)哮喘發(fā)作在非藥物作用相哮喘的發(fā)作一般比較緩和，遠不如藥物作用相那樣來勢兇猛和嚴重第十五頁，共69頁。環(huán)氧化物酶的表達COX1－－維持細胞正常功能（HousekeepingEnzyme）COX2－－在生理情況下幾乎不被表達，只有在細胞因子（IL-1、TNF-α等）或炎性介質（如緩激肽）存在下才被表達第十六頁，共69頁。COX2/COX1（IC50）舉例第十七頁，共69頁。

COX2/COX1（IC50）的比值越大

越容易引起阿司匹林哮喘第十八頁，共69頁。阿司匹林哮喘預防發(fā)作1.避免服用阿司匹林及其復方制劑2.避免服用所有NSAIDs類藥物避免服用添加檸檬黃食用色素的食品（特別是飲料）及糖衣片第十九頁，共69頁。阿司匹林抵抗和過敏的處理ASA的替代治療：可考慮用氯吡格雷替代。第二十頁，共69頁。氯吡格雷與PPI、與磺脲降糖藥物類、氟西汀藥物相互作用氯吡格雷反應多樣性:氯吡格雷抵抗氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反應第二十一頁，共69頁。PPI與氯吡格雷：警惕氯吡格雷與PPI相互作用，避免氯吡格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑等合用；

建議選用：泮托拉唑。

第二十二頁，共69頁。氯吡格雷說明書第二十三頁，共69頁。氯吡格雷–ADME吸收(Absorption)約50%藥物被吸收，吸收量的85%被酯酶水解為羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用。分布(Distribution)氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白可逆性結合（分別為98%和94%）代謝(Metabolism)為前體藥，需氧化生成2-氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由CYP2B6/3A4調節(jié)，1A1/1A2/2C19也有一定的調節(jié)作用。

（前體藥，需2步代謝活化）排泄(Excretion)原型及代謝物經尿液（50%）和糞便（46%）排泄。t1/2為8小時氯吡格雷中文說明書氯吡格雷需要經過多個酶的2步活化，就存在:CYP2C19基因多態(tài)性導致的個體療效差異（nonresponse）

第二十四頁，共69頁。由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物（如奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)用。11.氯吡格雷中文說明書第二十五頁，共69頁。氯吡格雷應避免與磺脲類降糖藥物合用合用磺脲類降糖藥物：例如格列本脲(優(yōu)降糖)

、格列齊特(達美康)

、格列吡嗪等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者出現高血小板反應性的風險增加。藥物相互作用機制不明確，可能與肝藥酶之間存在競爭性抑制其代謝成活化產物。第二十六頁，共69頁。第二十七頁，共69頁。第二十八頁，共69頁。

氯吡格雷抵抗

用藥后ADP誘導的血小板聚集率降低值小于基礎值的10%，或血小板受體（P選擇素）陽性率在用藥后降低不超過10%。氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%~35%之間。

第二十九頁，共69頁。

疾病

基因劑量時間檢驗方法氯吡格雷抵抗的機制及影響因素第三十頁，共69頁。氯吡格雷抵抗的處理方法

一、加大藥物劑量

二、換用其他藥物：替格瑞洛第三十一頁，共69頁。氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷損傷機制損傷特點預防和處理第三十二頁，共69頁。局部作用：對消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障；在胃內崩解使白三烯等細胞毒性物質釋放增多，進而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障2.全身作用：抑制環(huán)氧化酶（COX）導致PG生成減少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小劑量阿司匹林主要抑制COX-1進而使PG合成減少，PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌，促進上皮細胞增生，從而對胃黏膜起保護作用阿司匹林致消化道損傷的機制第三十三頁，共69頁。與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和阻礙已受損消化道黏膜的修復，影響潰瘍愈合。氯吡格雷致消化道損傷的機制第三十四頁，共69頁?？寡“逅幬锼孪罁p傷的特點：1．發(fā)生時間：服藥后12個月內消化道損傷的高發(fā)階段，3個月達高峰2.與劑量的關系：一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加

＜100mg/d、100～200mg/d、＞200mg/d總出血事件發(fā)生率

3.7%11.3%9.8%

因此建議阿司匹林長期使用的最佳劑量為75~100mg/d3.與劑型的關系：盡管腸溶片較非腸溶片對胃黏膜直接損傷作用明顯降低，但還無臨床證據表明泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險第三十五頁，共69頁?？寡“逅幬锼孪罁p傷的特點：4.與年齡的關系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，

年齡越高，危險越大，因此在使用時應權衡利弊小劑量阿司匹林（75mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：

年齡≤65歲者為1.1%；年齡＞65歲者為10.7%5.與幽門螺桿菌感染的關系：Hp感染加重阿司匹林的消化道損傷作用，提示Hp感染顯著增加十二指腸潰瘍的危險性。因此在開始長期抗血小板治療之前，條件建議患者應檢測并根除Hp6、聯(lián)合用藥：不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為：低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，雙嘧達莫1.9，維生素K拮抗劑(VKA)1.8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時為7.4，阿司匹林與VKA聯(lián)合時為5.3，阿司匹林與雙嘧達莫聯(lián)合時為2.3

聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險性第三十六頁，共69頁。長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防

1．識別高危人群：

高齡是消化道損傷的獨立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護機制受到破壞或減弱。對于65歲以上的老年人，尤其應用雙重抗血小板治療時，建議長期使用阿司匹林的劑量不要超過100mg/d

既往有消化道疾病史的出現消化道損傷的危險性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險增加13倍，如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內復發(fā)率約為15%

危險因素還包括：Hp感染，吸煙和飲酒，合并應用NSAIDs或糖皮質激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應用螺內酯、抗抑郁藥第三十七頁，共69頁。長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防2．合理聯(lián)合應用抗血栓藥物：

阿司匹林與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合應用明顯增加嚴重消化道出血發(fā)生的危險，因此，應盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群如植入藥物洗脫支架的患者需要更長時間的雙重抗血小板治療，故高?；颊邞M量選擇裸金屬支架抗凝治療不直接導致消化道損傷，但會加重已存在的消化道損傷，聯(lián)合應用抗血栓藥物的必須有明確的適應證，且應同時給予PPI第三十八頁，共69頁。長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防3．檢測Hp：對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨立危險因素，推薦的篩查方法為

13C/14C呼氣試驗、糞便Hp檢測，檢測前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d第三十九頁，共69頁。長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防4．應用PPI預防消化道損傷：

PPI能明顯降低阿司匹（300mg/d）或氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率PPI是預防阿司匹林相關消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護劑H2RA

因服用阿司匹林后12個月內消化道損傷的發(fā)生率高，3個月達高峰，根據高?；颊叩那闆r，決定PPI聯(lián)合應用時間第四十頁，共69頁。

抗血小板藥物消化道損傷的處理

1．是否停用抗血小板藥物，因人而異：發(fā)生消化道損傷時，是否停用抗血小板藥物需根據損傷的危險和心腦血管疾病的危險進行個體化評價。如僅為消化不良，不停抗血小板藥物而給抑酸藥和胃黏膜保護劑

如發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合如發(fā)生嚴重出血，對于某些患者停用抗血小板藥物會增加血栓事件的風險，如ACS和近期行PCI的患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，應考慮減少藥物種類和劑量。

嚴重出血威脅生命時需停用所有的抗凝和抗血小板藥物第四十一頁，共69頁。

抗血小板藥物消化道損傷的處理2．不推薦替代治療：對潰瘍出血復發(fā)危險較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒有證據顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林3.消化道損傷的治療：PPI是預防和治療阿司匹林相關消化道損傷的首選藥物4.急性消化道出血的治療：總原則是，平衡獲益和風險以決定是否停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應用PPI，必要時輸血或內鏡下止血。急性、嚴重出血的患者需要暫時停藥應嚴格掌握輸血的適應證，對血液動力學穩(wěn)定、血細胞比容>25%或血紅蛋白>80g/L的患者可暫不輸血。經過積極治療仍然不能控制的嚴重出血，必要時可考慮輸血小板第四十二頁，共69頁。替格瑞洛特殊不良反應：呼吸困難(發(fā)生機制)藥物相互作用第四十三頁，共69頁。呼吸困難在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8%和7.8%的患者報告了呼吸困難的不良反應；研究者認為替格瑞洛組2.2%的患者和氯吡格雷組0.6%的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關系；替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1%。

第四十四頁，共69頁。替格瑞洛引起呼吸困難的可能機制腺苷途徑可逆抑制P2Y12受體途徑第四十五頁，共69頁。替格瑞洛雙重途徑介導的抗血小板效應抑制P2Y12

受體1,2抗血小板效應抑制ENT-13,4,5加強的局部腺苷反應可能導致:*額外的血小板聚集/活化抑制作用?3心肌保護6血管舒張5,7,8炎癥調節(jié)呼吸困難7*Seeback-upslidesforfurtherinformation;?Seefigure.FigureadaptedfromNylanderS,etal.(2013).

AC,腺苷酸環(huán)化酶;ADP,二磷酸腺苷;cAMP,環(huán)磷酸腺苷;ENT,平衡型核苷轉運載體.1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964–1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867–1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164–172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-17.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723–727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121–5126.紅細胞腺苷cAMP血小板ADPENT-1替格瑞洛ACGiGsA2AP2Y12血小板活化/聚集第四十六頁，共69頁。血小板P2Y12

受體途徑活化的血小板釋放ADP1ADP與P2Y12受體結合血小板表面的G-蛋白-偶聯(lián)受體2促進ADP進一步分泌1招募更多的血小板2促進血小板黏附2DaviGD,etal.NEnglJMed.2007;357:2482-2494;MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275;DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.Figureanimationcanbeseenwhenslideisdownloaded1.MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275.2.DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.第四十七頁，共69頁。替格瑞洛抑制血小板P2Y12受體無需肝臟代謝激活快速腸道吸收與P2Y12受體可逆結合[Husted2009:A,B]HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.第四十八頁，共69頁。替格瑞洛與P2Y12受體的結合vanGiezenJJJ.EurHeartJ.2008;10

(SupplD):D23-D29;HustedS,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047;GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.替格瑞洛高選擇性作用于P2Y12受體1與噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛不阻斷ADP的結合1，2替格瑞洛阻斷ADP-介導的受體信號傳導1，2停藥之后，替格瑞洛的失效表現為隨著血藥濃度逐漸下降21.vanGiezenJJJ.JThromboHaemost.2009;7:1556-1565.2.HustedS,etal.CardiovascTher.2009;27:259-274.第四十九頁，共69頁。替格瑞洛和腺苷途徑MarcoCattaneo,etc.Adenosine-MediatedEffectsofTicagrelorEvidenceandPotentialClinicalRelevance.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyVol.63,No.23,2014第五十頁，共69頁。替格瑞洛增加血漿腺苷濃度LaurentBonello,TicagrelorIncreasesAdenosinePlasmaConcentrationinPatientsWithanAcuteCoronarySyndrome。JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，Vol.63,No.9,2014第五十一頁，共69頁。新的文獻推論結果：與P2Y12可逆性結合的藥物增加呼吸困難發(fā)生率可能性大，而與ENT1腺苷途徑相關度小第五十二頁，共69頁。替格瑞洛–ADME一般特征替格瑞洛及其活性代謝產物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致呈正比吸收(Absorption)經小腸迅速吸收，達到最大血漿濃度（tmax）的中位時間為1.5h平均絕對生物利用度為36%，攝入高脂肪食物可導致曲線下面積(AUC)增加21%分布(Distribution)替格瑞洛及其活性代謝產物與人體血漿蛋白廣泛結合（>90%)代謝(Metabolism)主要在肝臟經CYP3A4/5代謝可代謝為活性代謝物和/或無活性代謝物活性代謝物全身暴露約為替格瑞洛的30~40%排泄(Excretion)主要通過肝臟代謝清除，57.8%糞便排泄，26.5%尿液排泄活性代謝物主要通過膽汁排泄消除替格瑞洛平均半衰期（t1/2）約為7小時，活性代謝物為9小時替格瑞洛中文說明書第五十三頁，共69頁。與他丁類藥物聯(lián)合用藥注意替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會增加至2～3倍。意味著發(fā)生他丁藥物引起的橫紋肌溶解癥、肝損事件概率增加。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。第五十四頁，共69頁。與辛伐他汀、洛伐他汀相互作用機制替格瑞洛主要經CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。辛伐他汀、洛伐他汀也主要通過CYP3A4代謝。在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。第五十五頁，共69頁。替格瑞洛藥物相互作用CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強抑制劑也會有相似的影響。應避免本品與CYP3A強效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見【禁忌】和【藥代動力學】）。CYP3A誘導劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預期其它CYP3A4誘導劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應避免與CYP3A強效誘導劑聯(lián)合使用。第五十六頁，共69頁。第五十七頁，共69頁。替格瑞洛與地高辛地高辛（P-gporＰ-糖蛋白底物）替格瑞洛是P-糖蛋白轉運體的抑制劑。替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。