案例M/53,診斷為DLBCL，R-CHOP一程化療8天后出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax39℃，有畏寒無寒戰(zhàn)。無咳嗽、腹痛腹瀉等其他不適主訴。查體：生命體征平穩(wěn)，口腔黏膜未見異常，雙肺聽診(-)CBC：WBC0.8×10^9/L,NEUT0.3×10^9/L,HGB78g/L,PLT42×10^9/L。CXR、尿常規(guī)、便常規(guī)：均未見明顯異常。PCT0.18ng/ml↑(0~0.05)，G試驗未見異常是否使用抗生素？用什么抗生素？單藥or聯(lián)合？第一頁，共40頁。案例入院后予以特治星抗感染、升白、IVIG等治療治療2天后仍有發(fā)熱，Tmax38.8~39.0℃生命體征穩(wěn)定，無咳嗽、腹瀉等其他不適主訴。復(fù)查胸部CT、尿常規(guī)、便常規(guī)均未見明顯異常。CBC：WBC0.8×10^9/L,NEUT0.4×10^9/L,HGB85g/L,PLT33×10^9/L。PCT0.15ng/ml↑(0~0.05)，G試驗>1000pg/ml是否需要調(diào)整抗生素？是否加用抗真菌治療？第二頁，共40頁。粒缺伴發(fā)熱的抗感染指南美國感染病學(xué)會（IDSA）中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治療指南（2010）歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）中性粒細(xì)胞缺乏相關(guān)發(fā)熱臨床實踐指南（2010）NCCN腫瘤相關(guān)性感染預(yù)防和治療指南（2015）亞太地區(qū)中性粒缺乏伴原因不明發(fā)熱的腫瘤患者臨床管理指南（2005）中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2012）第三頁，共40頁。定義粒缺：中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)<0.5x109/L或預(yù)計未來48小時內(nèi)ANC將減少至<0.5x109/L“嚴(yán)重”粒缺指ANC<0.1x109/L“功能性”中性粒細(xì)胞減少是指造血系統(tǒng)惡性腫瘤導(dǎo)致循環(huán)血中的中性粒細(xì)胞發(fā)生質(zhì)量缺陷，盡管其中性粒細(xì)胞計數(shù)“正常”。發(fā)熱：單次口腔T≥38.3℃或T≥38.0℃且持續(xù)>1h。第四頁，共40頁。流行病學(xué)化療導(dǎo)致粒減發(fā)熱：

10-50%的實體瘤和＞80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤臨床確診感染：20-30%，大部分患者找不到感染部位，也無陽性培養(yǎng)結(jié)果菌血癥：10-25%，大多數(shù)見于長期或嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少KlasterskyJ.ClinInfectDis2004;39(Suppl1):S32–7.BodeyGP,etal.AnnInternMed1966;64:328–40.RosenbergPS,etal.Blood2006;107:4628–35.RamphalR.ClinInfectDis2004;39(Suppl1):S25–31.第五頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應(yīng)做哪些檢查？如何選擇經(jīng)驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發(fā)熱者是否需要預(yù)防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第六頁，共40頁。發(fā)生嚴(yán)重感染并發(fā)癥風(fēng)險評估MASCC評分根據(jù)風(fēng)險評估確定：oraloriv門診或住院經(jīng)驗性抗菌治療臨床評估第七頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者臨床風(fēng)險評估方法（1）高危患者：符合下列任何一項者嚴(yán)重粒缺（ANC<0.1x109/L）或預(yù)期粒缺持續(xù)>7天有任何一種合并癥（包括但不限于）血流動力學(xué)不穩(wěn)定口腔或胃腸道黏膜炎引起吞咽困難或嚴(yán)重腹瀉胃腸道癥狀：包括腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀導(dǎo)管相關(guān)性感染新出現(xiàn)的肺部浸潤或低氧血癥，或潛在的慢性肺部疾病肝、腎功能不全低?；颊撸毫Ｈ鳖A(yù)計<7天且無合并癥FreifeldAG,etal.ClinInfectDis2011;52(4):e56-93.住院治療！門診治療第八頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者臨床風(fēng)險評估方法（2）FreifeldAG,etal.ClinInfectDis2011;52(4):e56-93.MASCC風(fēng)險指數(shù)評分特征分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓(收縮壓>90mmHg)5無慢性阻塞性肺疾病4既往無霉菌感染史的實體瘤或血液惡性腫瘤4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3門診患者3年齡<60歲2高風(fēng)險患者：<21分，住院低風(fēng)險患者：≥21分，口服給藥和/或門診第九頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者需解決的問題如何識別高?；颊撸渴状卧u估應(yīng)做哪些檢查？如何選擇經(jīng)驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發(fā)熱者是否需要預(yù)防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第十頁，共40頁。輔助檢查(1)實驗室檢查：CBC、生化、尿常規(guī)、便常規(guī)血培養(yǎng)：兩套（導(dǎo)管+外周靜脈），如抗感染治療后仍持續(xù)發(fā)熱，則每2天一次血培養(yǎng)其他標(biāo)本檢查：中段尿培養(yǎng)、糞便培養(yǎng)、痰涂片+培養(yǎng)、腦脊液檢查等影像學(xué)檢查：胸部CT等LeeA,etal.JClinMicrobiol2007;45:3546-8CockerillFR,etal.ClinInfectDis2004;38:1724-30第十一頁，共40頁。輔助檢查(2)重視體檢：導(dǎo)管周圍皮膚、口腔、會陰、肛周等部位感染指標(biāo)：降鈣素原、G試驗、Gm試驗重視少見病原體：非典型病原體、結(jié)核桿菌、卡氏肺囊蟲、流感病毒警惕其他發(fā)熱原因：腫瘤進(jìn)展、藥物熱第十二頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者需解決的問題如何識別高?；颊撸渴状卧u估應(yīng)做哪些檢查？如何選擇經(jīng)驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發(fā)熱者是否需要預(yù)防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第十三頁，共40頁。初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療目標(biāo)：降低細(xì)菌感染所導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率原則：覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最可能和毒力最強的病原菌，直至更準(zhǔn)確的血培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)經(jīng)驗性抗菌藥物選擇標(biāo)準(zhǔn)：抗菌活性，良好的安全性第十四頁，共40頁。InternationalPTCLStudy:NHLTypesbyRegionSubtype,%NorthAmericaEuropeAsiaPTCL,NOS34.434.322.4Angioimmunoblastic16.028.717.9ALCL,ALK+16.06.43.2ALCL,ALK-7.89.42.6NK/Tcell5.14.322.4ATLL2.01.025.02.VoseJM,etal.JClinOncol.2008;26:4124-4130.第十五頁，共40頁。粒缺患者感染常見致病菌G+G?凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌，包括MRSA腸球菌，包括耐萬古霉素腸球菌草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯桿菌產(chǎn)氣腸桿菌枸櫞酸桿菌屬不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌第十六頁，共40頁。初始經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療高?；颊撸鹤≡盒袉嗡巌v治療，以下任意一種碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南）哌拉西林-他唑巴坦頭孢吡肟頭孢哌酮-舒巴坦（中國指南）頭孢他啶（NCCN指南、中國指南）低危患者：門診口服或iv給藥環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸（A-I）左氧氟沙星（B-III）莫西沙星（NCCN指南）環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素（B-III）第十七頁，共40頁。初始經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療02年IDSA指南10年IDSA指南靜脈給藥患者，初始治療方案：單藥治療或聯(lián)合治療聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物為萬古霉素或氨基糖苷類靜脈給藥患者，初始治療方案：

單藥治療不推薦萬古霉素作為常規(guī)經(jīng)驗性治療藥物高風(fēng)險長期粒缺患者預(yù)防性給藥亞胺培南美羅培南頭孢吡肟頭孢他啶亞胺培南美羅培南頭孢吡肟哌拉西林-他唑巴坦頭孢他啶第十八頁，共40頁。何時需要加用萬古霉素等抗G+藥物？血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)皮膚或軟組織感染在最終鑒定和敏感性檢測結(jié)果出來前，血培養(yǎng)革蘭氏陽性細(xì)菌陽性臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時發(fā)冷或寒顫和導(dǎo)管出入部位周圍蜂窩織炎）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、或耐青霉素肺炎鏈球菌定植在已經(jīng)預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類且經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶治療的情況下仍發(fā)生嚴(yán)重黏膜炎影像學(xué)檢查確認(rèn)的肺炎如果首先應(yīng)用G+抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)G+感染證據(jù)時應(yīng)予給藥2-3天后停用第十九頁，共40頁。青霉素過敏者？大多青霉素過敏患者（>90%）能夠耐受頭孢菌素既往有速發(fā)型過敏反應(yīng)（如蕁麻疹，支氣管痙攣）者，避免使用β-內(nèi)酰胺類可選用：環(huán)丙沙星+克林霉素；or氨曲南+萬古霉素第二十頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應(yīng)做哪些檢查？如何選擇經(jīng)驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發(fā)熱者是否需要預(yù)防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第二十一頁，共40頁。何時調(diào)整初始經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療？粒缺發(fā)熱者予以經(jīng)驗性抗菌治療后，中位退熱時間為5d（造血系統(tǒng)腫瘤）或2d（實體瘤）在許多情形下，找不到持續(xù)性發(fā)熱的來源，但當(dāng)ANC增至0.5x109/L時，患者會自行退熱用藥2-4d后發(fā)熱持續(xù)但病情穩(wěn)定者，應(yīng)當(dāng)重新評估感染情況（包括影像學(xué)、感染指標(biāo)的動態(tài)變化），不要急于更換抗生素注意非感染性發(fā)熱的可能例外：門診治療的低?；颊?，如發(fā)熱48h仍無好轉(zhuǎn)，應(yīng)入院再次評估并開始廣譜靜脈抗生素第二十二頁，共40頁。如何調(diào)整初始經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療？經(jīng)驗性抗菌治療2-4d后處理發(fā)熱持續(xù)但病情穩(wěn)定暫不更換抗生素，重新評估感染情況門診低?；颊咧委?8h仍無好轉(zhuǎn)住院評估+靜脈廣譜抗生素已證實感染部位和/或微生物種類根據(jù)感染部位和藥敏結(jié)果調(diào)整血流動力學(xué)不穩(wěn)定者覆蓋耐藥性G-，G+，厭氧菌及真菌高危患者應(yīng)用廣譜抗生素4-7d后仍反復(fù)發(fā)熱且預(yù)計粒缺持續(xù)>7d者加用抗真菌治療第二十三頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者需解決的問題如何識別高?；颊撸渴状卧u估應(yīng)做哪些檢查？如何選擇經(jīng)驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發(fā)熱者是否需要預(yù)防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第二十四頁，共40頁。經(jīng)驗性抗菌治療療程確診感染：根據(jù)感染部位和病原體來決定抗菌治療療程發(fā)熱病因不明：無發(fā)熱至少2天，中性粒細(xì)胞計數(shù)至少有1次＞0.5×109/L抗菌療程已結(jié)束，感染癥狀和體征消失，但仍有中性粒細(xì)胞減少（0.5~2×109/L）的患者，可以口服喹諾酮直至ANC完全恢復(fù)第二十五頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者需解決的問題如何識別高?；颊撸渴状卧u估應(yīng)做哪些檢查？如何選擇經(jīng)驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發(fā)熱者是否需要預(yù)防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第二十六頁，共40頁。粒缺不伴發(fā)熱患者預(yù)防性抗細(xì)菌治療對于預(yù)期中性粒細(xì)胞減少<7天的低?；颊?，不推薦預(yù)防性抗菌用藥推薦對ANC≤0.1x109/L且預(yù)計粒缺持續(xù)時間>7天的高風(fēng)險患者，給予預(yù)防性抗細(xì)菌治療藥物：氟喹諾酮（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星)不推薦氟喹諾酮與抗G+菌藥物聯(lián)合預(yù)防給藥療程：從粒缺開始至ANC>0.5x109/L第二十七頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者需解決的問題如何識別高?；颊?？首次評估應(yīng)做哪些檢查？如何選擇經(jīng)驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發(fā)熱者是否需要預(yù)防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第二十八頁，共40頁。粒缺發(fā)熱的抗真菌治療預(yù)防性(prophylactic)抗真菌治療：對于某些粒缺發(fā)熱者，一開始就給予抗真菌治療。經(jīng)驗性(empirical)抗真菌治療：對于廣譜抗菌治療4-7天后仍有發(fā)熱且預(yù)計粒缺持續(xù)>7天的高危者，立即給予抗真菌治療。先發(fā)性(preemptive)抗真菌治療：對于上述高危者，進(jìn)行真菌感染評估（臨床、血清學(xué)G試驗Gm試驗、影像學(xué)），對于有真菌感染證據(jù)者再給予抗真菌治療。第二十九頁，共40頁。粒缺發(fā)熱的抗真菌治療經(jīng)驗性治療先發(fā)性治療可以早期開始干預(yù)廣譜抗菌治療4-7天后持續(xù)發(fā)熱與IFI相關(guān)(回顧性數(shù)據(jù))以血清標(biāo)志物、影像學(xué)作為依據(jù)更窄譜、更有針對性減少不必要的抗真菌藥物使用僅以“發(fā)熱”作為依據(jù)治療缺乏病原針對性大多數(shù)患者可能接受了不必要的抗真菌治療花費和毒性大現(xiàn)有的真菌血清標(biāo)志物敏感性和特異性有限何時開始治療沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等待檢查結(jié)果（影像學(xué)）可能延誤治療Stillondebate!第三十頁，共40頁。預(yù)防性抗真菌治療預(yù)計粒減持續(xù)時間<7天的低風(fēng)險患者患者不推薦抗真菌藥物預(yù)防給藥以下高風(fēng)險患者推薦抗真菌藥物預(yù)防給藥危險因素預(yù)防性抗真菌治療異體HSCT急性白血病誘導(dǎo)化療者預(yù)防性給予抗念珠菌藥物

(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、米卡芬凈等)HSCT者有下列因素：侵襲性曲霉菌感染史預(yù)計粒缺>2周HSCT前有較長時間中性粒細(xì)胞減少者預(yù)防性給予抗霉菌藥物年齡≥13歲行AML/MDS化療者預(yù)防性給予抗侵襲性曲霉菌藥物(泊沙康唑)第三十一頁，共40頁。常用抗真菌藥物第三十二頁，共40頁。案例M/53,診斷為DLBCL，R-CHOP一程化療8天后出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax39℃，有畏寒無寒戰(zhàn)。無咳嗽、腹痛腹瀉等其他不適主訴。查體：生命體征平穩(wěn)，口腔黏膜未見異常，雙肺聽診(-)CBC：WBC0.8×10^9/L,NEUT0.3×10^9/L,HGB78g/L,PLT42×10^9/L。CXR、尿常規(guī)、便常規(guī)：均未見明顯異常。PCT0.18ng/ml↑(0~0.05)，G試驗未見異常是否使用抗生素？用什么抗生素？單藥or聯(lián)合？第三十三頁，共40頁。案例入院后予以特治星抗感染、升白、IVIG等治療治療2天后仍有發(fā)熱，Tmax38.8~39.0℃生命體征穩(wěn)定，無咳嗽、腹瀉等其他不適主訴。復(fù)查胸部CT、尿常規(guī)、便常規(guī)均未見明顯異常。CBC：WBC0.8×10^9/L,NEUT0.4×10^9/L,HGB85g/L,PLT33×10^9/L。PCT0.15ng/ml↑(0~0.05)，G試驗>1000pg/ml是否需要調(diào)整抗生素？是否加用抗真菌治療？第三十四頁，共40頁。粒缺發(fā)熱患者需解決的問題如何識別高?；颊?？首次評估應(yīng)做哪些檢查？如何選擇經(jīng)驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發(fā)熱者是否需要預(yù)防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第三十五頁，共40頁。抗病毒治療異體HSCT或白血病誘導(dǎo)化療的粒缺伴發(fā)熱患者，若HSV血清學(xué)陽性，應(yīng)接受阿昔洛韋抗病毒預(yù)防治療（A-Ⅰ，用至白細(xì)胞恢復(fù)或黏膜炎恢復(fù)）其余，僅當(dāng)臨床及實驗室有HSVorVZV的活動性感染證據(jù)時，才開始抗病毒治療（C-Ⅲ）推薦化療患者每年進(jìn)行流感疫苗接種第三十六頁，共4