FLcomprisesabout20%ofallNHLsandisthemostcommonsubtypeofindolentNHL西南醫(yī)院2000-2008年6382例NHLYangetal.DiagnosticPathology2011,6:77天津血液病醫(yī)院資料第一頁，共40頁。FL年齡分布第二頁，共40頁。濾泡淋巴瘤的臨床特點首發(fā)癥狀主要為無癥狀性淋巴結(jié)腫大。B癥狀大約出現(xiàn)于30%的初診患者中，但80%的晚期（III/IV期）患者有B癥狀。骨髓侵犯超過40-70%，如果進行分子生物學(xué)檢查，這一數(shù)字還會更高。濾泡淋巴瘤的結(jié)外侵犯并不常見。第三頁，共40頁。FL病理學(xué)特點Low-poweredviewofabnormalfollicularproliferationarrangedina“back-to-back”pattern.第四頁，共40頁。免疫組化(B)NeoplasticfolliclespositiveforCD10,(C)BCL2,and(D)BCL6.表達B細胞抗原CD19、CD20、CD22和CD79a不表達CD5、CD23、CD11c或CD43第五頁，共40頁。FL的病理分級（WHO）3B級侵襲性高，按DLBCL處理也有認為3A級和3B級性質(zhì)一樣第六頁，共40頁。細胞遺傳學(xué)特點發(fā)病機制：85％有t(14;18)(q32;q21)，導(dǎo)致Bcl-2過表達慢性抗原刺激其他基因異常腫瘤微環(huán)境改變第七頁，共40頁。發(fā)病機制新進展Treg使腫瘤免疫逃逸與淋巴瘤有關(guān)的四種TregTreg第八頁，共40頁。miRNA表達譜與化療（PACE）療效有關(guān)miRNA第九頁，共40頁。miR-20a/bandmiR-

194targetCDKN1AandSOCS2infollicularlymphoma,potentiallycontributingtotumorcellproliferationandsurvivalmiRNA第十頁，共40頁。預(yù)后因素和評估——分層治療第十一頁，共40頁。濾泡性淋巴瘤治療新進展目前的標(biāo)準治療及選擇第十二頁，共40頁。分層觀察等待或

RWW、RESORT、

SAKK35/03研究結(jié)果?美羅華+化療:免疫化療如何進一步提高療效？腫瘤負荷/濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)標(biāo)準濾泡性淋巴瘤初治患者的治療選擇RWW：美羅華vs.觀察等待RESORT研究：美羅華維持治療vs.必要時再給予美羅華治療第十三頁，共40頁。新診斷的無癥狀FL：watchandwait

比較研究第十四頁，共40頁。第十五頁，共40頁。美國東部腫瘤協(xié)作組E4402草案(RESORT):

比較美羅華兩種不同方案治療低腫瘤負荷FL的隨機III期臨床研究美羅華(375mg/m2)每周1次，共4次(N=384)獲得緩解的患者(n=274)隨機分組美羅華維持治療?美羅華單藥，每3個月1次(n=140)美羅華重復(fù)治療?美羅華375mg/m2/周×4次(n=140)誘導(dǎo)治療研究分組目的:在低腫瘤負荷(GELF標(biāo)準)濾泡性淋巴瘤初治患者中比較美羅華維持治療及重復(fù)治療主要終點:至治療失敗時間(TTTF)，定義為美羅華最后1次給藥后6個月內(nèi)進展，對美羅華重復(fù)治療無反應(yīng)，換用其他方案或無法完成既定的研究方案每3個月評估1次，每6個月CT再分期本研究有81%的效度可檢測到TTTF風(fēng)險度為0.64

(有利于美羅華維持治療)次要終點:至首次細胞毒化療時間(TTCT)、安全性和生活質(zhì)量(QoL)每組方案均持續(xù)直至治療失敗GELF:法國濾泡性淋巴瘤研究小組ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組KahlBS,etal.ASH2011;AbstractLBA-6(oral).16第十六頁，共40頁。結(jié)論與傳統(tǒng)的觀察等待策略相比，美羅華維持治療或重復(fù)治療均顯著延緩了開始化療的時間在延緩化療時間方面，美羅華維持治療策略稍優(yōu)于重復(fù)治療對于低腫瘤負荷的濾泡性淋巴瘤患者，美羅華重復(fù)治療的療效與維持治療相當(dāng)KahlBS,etal.ASH2011;AbstractLBA-6(oral).17第十七頁，共40頁。美國晚期FL患者觀察

等待(WWW)策略的療效評估2727例新診斷的濾泡性淋巴瘤患者受招募入組NLCS1822例III/IV期患者積極治療n=1462觀察等待n=270美羅華單藥n=232美羅華+化療n=1019其他?n=211剔除59例患者*剔除31例患者**疾病進展、死亡或診斷為濾泡性淋巴瘤后90天內(nèi)退出研究的患者被剔除?研究性治療(n=129)、化療(n=48)、放療/骨髓移植/其他(n=34)NLCS是一項多中心觀察性研究，2004-2007年在美國265個中心招募2727例新診斷的濾泡性淋巴瘤患者SinhaR,etal.ASH2011;Abstract775(oral).18第十八頁，共40頁。積極治療的無進展生存和至新治療時間長于觀察等待無進展生存/死亡率美羅華單藥vs觀察等待美羅華+化療vs觀察等待觀察指標(biāo)HR*P值觀察指標(biāo)HR*P值無進展生存0.650.0015無進展生存0.41<0.0001至新治療時間0.650.0047至新治療時間0.43<0.0001時間(月)時間(月)經(jīng)過性別、治療機構(gòu)(醫(yī)學(xué)院/社區(qū)醫(yī)院)、組織學(xué)分級、診斷時的FLIPI風(fēng)險因素(年齡、淋巴結(jié)部位、乳酸脫氫酶、血紅蛋白)調(diào)整

無需新治療的概率無進展生存至新治療時間美羅華+化療美羅華單藥觀察等待美羅華+化療美羅華單藥觀察等待SinhaR,etal.ASH2011;Abstract775(oral).19第十九頁，共40頁。1982-2007年德國UniversityofWürzburg共107例FL放療總生存。stageI-IIIlowgradeFL放療第二十頁，共40頁。影響放療預(yù)后因素第二十一頁，共40頁。低腫瘤負荷患者：下一步治療？

1)美羅華方案改良：

-延長/維持治療：

.RESORT、

RWW、

SAKK研究即將公布結(jié)果…

-提高美羅華劑量？2)放射免疫治療：

-托西莫單抗、托西莫單抗、替伊莫單抗

3)短療程免疫化療：

-R-CVP,R-benda（R-苯達莫司汀):BRIEF研究4)美羅華聯(lián)合其他單抗或免疫調(diào)節(jié)劑？

-干擾素、

粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-2（

IL-2）

(Davis2000;Sacchi2001;Kimby2002;Cartron2007) -抗CD22、CD40、CD80等單抗

-新的抗CD20單抗(GA101)

-增強ADCC效應(yīng)的藥物？第二十二頁，共40頁。開始細胞毒藥物治療的臨床標(biāo)準

GELA標(biāo)準

BNLI標(biāo)準

最近3個月疾病進展迅速

危及生命的器官受累

腎或肝浸潤

骨骼受累

全身癥狀或瘙癢

與骨髓受累相關(guān)的血象異常：血紅蛋白<10g/dL或白細胞<3.0×109/L或血小板<100×109/L

高腫瘤負荷（滿足以下任一條件）：

-腫瘤直徑>7cm

-3個不同區(qū)域的3枚淋巴結(jié)直徑均

>3cm-脾腫大及相關(guān)癥狀

-壓迫其他器官

-腹水或胸腔積液

有全身癥狀血清LDH或β2-微球蛋白高于正常值GELA：法國成人淋巴瘤協(xié)作組BNLI：英國淋巴瘤研究組LDH：乳酸脫氫酶第二十三頁，共40頁。

高腫瘤負荷患者:

多種治療選擇6–8xR-CVP或

R-CHOP美羅華維持治療？PRIMA研究聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑GM-CSF、雷利度胺

…ASCT或RIT鞏固

?FIT,Ri-CHOP其他化療藥物?氟達拉濱、苯達莫司汀新的抗CD20單抗？Ofatumomab,GA101聯(lián)合靶向藥物?硼替佐米

ASCT：自體干細胞移植RIT：放射免疫治療GM-CSF：粒-巨噬細胞集落刺激因子第二十四頁，共40頁。主要治療方案療效第二十五頁，共40頁。CD20單抗血清濃度與療效有關(guān)男性濃度低于女性第二十六頁，共40頁。RituximabserumlevelsinpatientswithcontinuousCRorPR(dottedline)orclinicalrelapse.Clinicalrelapse(blackarrows)isprecededbyasignificantdecline第二十七頁，共40頁。Fcgammareceptorpolymorphismswasanassociationwithoverallsurvivalinthecombinationtherapytrialsbutnotinthechemotherapy-onlytrial.第二十八頁，共40頁。濾泡性淋巴瘤治療新進展誘導(dǎo)治療后的治療選擇第二十九頁，共40頁。濾泡性淋巴瘤誘導(dǎo)治療后的治療選擇：干擾素-自體干細胞移植-放射-免疫治療美羅華維持治療新藥?第三十頁，共40頁。SAKK35/98:與標(biāo)準治療相比，延長美羅華治療顯著改善濾泡性淋巴瘤患者的無事件生存1238910無事件生存率(%)0.21.046開始治療后的時間（年）0.0057

p=0.0007延長美羅華治療觀察25%的患者在8年時仍然維持緩解中位隨訪時間：9.4年GhielminiM,etal.JClinOncol.2010Oct10;28(29):4480-4第三十一頁，共40頁。復(fù)發(fā)FL治療第三十二頁，共40頁。SCTEFSOS第三十三頁，共40頁。CHOPR-CHOPEFSOS第三十四頁，共40頁。S