利尿藥的合理應(yīng)用利尿藥（diuretics）是作用于腎，增加電解質(zhì)及水排泄、使尿量增多的藥物。臨床應(yīng)用很廣。常用的利尿藥按它們的效應(yīng)力分類如下：1．高效利尿藥 有呋塞米、依他尼酸及布美他尼等。2．中效利尿藥 包括噻嗪類利尿藥及氯酞酮等。3．低效利尿藥 包括留鉀利尿藥如螺內(nèi)酯，氨苯蝶啶、阿米洛利。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺。（一）高效利尿藥有呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸），依他尼酸etacrynicacid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）。以上三藥的藥理特性相似，它們作用于髓袢升枝粗段，能特異性地與Cl-競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的Cl-結(jié)合部位，抑制 NaCl再吸收而發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用?！舅幚碜饔谩咳幨鼓I小管對(duì)Na+的再吸收由原來的99.4%下降為70%～80%。在水與電解質(zhì)平衡保持于正常水平時(shí)，持續(xù)給予大劑量呋塞米可使成人24小時(shí)內(nèi)排尿50～60升。靜注呋塞米可增加腎血流30%，并見前列腺素E（PGE）量增加，它在內(nèi)源性腎功能受損的情況下可發(fā)揮保護(hù)作用，對(duì)急性腎功能衰竭有利。高效利尿藥可使小管液中 Na+、Cl-濃度，尤其是Cl-的濃度顯著增高，因而降低腎的稀釋與濃縮功能，排出大量近于等滲的尿液。同時(shí)也增加 Ca2+、Mg2+的排泄。Cl-的排出量往往超過 Na+，故可出現(xiàn)低氯堿血癥。布美他尼也有磺胺基團(tuán)，但效價(jià)較呋塞米高，量效曲線提示，0.125mg的布美他尼相當(dāng)于11.5mg的呋塞米，通常單次口服0.5mg布美他尼相當(dāng)于28.7mg呋塞米?！倔w內(nèi)過程】高效利尿藥口服30分鐘內(nèi)、靜注5分鐘后生效，2小時(shí)作用達(dá)峰值，維持6～8小時(shí)。布美他尼與呋塞米，二者的表現(xiàn)分布容積約為0.15L/kg，血漿蛋白結(jié)合率約95%，然布美他尼的生物利用度是呋塞米的二倍。可能是由于所需劑量較低而吸收更完全之故。它們都經(jīng)腎小球?yàn)V過，并通過近曲小管有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌而從尿中排出。約 1/3經(jīng)膽汁排泄，反復(fù)給藥不易在體內(nèi)蓄積。【不良反應(yīng)】1．水與電解質(zhì)紊亂 常為過度利尿所引起，表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯堿血癥等。低血鉀癥的癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無力及心律失常等，嚴(yán)重時(shí)可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷，故應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽，加服留鉀利尿藥可避免或減少低血鉀的發(fā)生。長(zhǎng)期應(yīng)用還可引起低血鎂、K+和Mg2+之間的內(nèi)在關(guān)系已明確，當(dāng)?shù)脱狵+與低血Mg2+同時(shí)存在時(shí)，如不糾正低血Mg2+，即使補(bǔ)充K+也不易糾正低血鉀。 2．高尿酸血癥和高氮質(zhì)血癥 前者主要由利尿后血容量降低、胞外液濃縮，使尿酸經(jīng)近曲小管的再吸收增加所致。另一原因是利尿藥和尿酸經(jīng)有機(jī)酸分泌途徑排出時(shí)相互競(jìng)爭(zhēng)，長(zhǎng)期用藥時(shí)多數(shù)病人可出現(xiàn)高尿酸血癥，但臨床痛風(fēng)的發(fā)生率較低。 3．胃腸道反應(yīng) 表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時(shí)尚可出現(xiàn)胃腸出血。 4．耳毒性呈劑量依賴性，表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時(shí)性耳聾，依他尼酸最易引起，且可發(fā)生永久性耳聾。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)耳蝸管基底膜毛細(xì)胞受損傷，內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變，如 Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關(guān)，耳毒性主要發(fā)生在腎衰者使用高劑量利尿藥時(shí)。布美他尼的耳毒性最小，為呋塞米的 1/6，對(duì)聽力有缺陷及急性腎衰者宜選用布美他尼。【藥物相互作用】氨基苷甙類抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強(qiáng)高效利尿藥的耳毒作用，應(yīng)避免合用。非甾體抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用，尤其在血容量降低時(shí)。華法林、氯貝特等可與它們競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位，而增加藥物的毒性。（二）中效利尿藥噻嗪類利尿藥噻嗪類thiazides）利尿藥有共同的基本結(jié)構(gòu)，是由雜環(huán)苯并噻二嗪與一個(gè)磺酰胺基（-SO2NH2）組成。其一系列的衍生物是在2、3、6位代入不同基團(tuán)而得?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上的微小改變就能改善藥物的吸收，增強(qiáng)利尿強(qiáng)度，同時(shí)減輕對(duì)碳酸酐酶的抑制等，按等效劑量比，本類藥物中各個(gè)利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度可相差達(dá)千倍，從弱到強(qiáng)的順序依次為：氯噻嗪（chlorothiazide）;氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）;氫氟噻嗪hydroflumethiazide）;芐氟噻嗪bendroflumethiazide）;環(huán)戊噻嗪cyclopenthiazide）。但噻嗪類藥物的效能相同，所以有效劑量的大小在各藥的實(shí)際應(yīng)用中并無重要意義。氯酞酮（chlortalidon）無噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其藥理作用相似，故在此一并介紹?！舅幚碜饔谩?．利尿作用噻嗪類藥物作用于髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（遠(yuǎn)曲小管開始部位）抑制NaCl的再吸收，此段排Na+量達(dá)原尿Na+的10%～15%，尿中除含較多的Cl-及Na+外，還含K+。長(zhǎng)期服用可致低血鉀、低血鎂。本類藥物具有碘酰胺基的結(jié)構(gòu)，對(duì)碳酸酐酶有輕度抑制作用，所以也略增加HCO3的-排泄。2．抗尿崩癥作用噻嗪類利尿藥能明顯減少尿崩癥患者的尿量，主要用于腎性尿崩癥及加壓素?zé)o效的垂體性尿崩癥。其機(jī)制與噻嗪類對(duì)磷酸二酯酶的抑制作用有關(guān)，因此增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的通透性。同時(shí)因增加NaCl的排出、造成負(fù)鹽平衡，導(dǎo)致血漿滲透壓的降低，減輕口渴感和減少飲水量，也使胞外容量減少和導(dǎo)致尿量減少。3．降壓作用它們是重要的抗高血壓藥物，詳見抗高血壓藥章。【體內(nèi)過程】口服吸收良好，除氯噻嗪吸收率只有30%～35%外，其他噻嗪類藥因脂溶性高，吸收率都在80%以上。它們?cè)隗w內(nèi)不被代謝，主要通過腎小球?yàn)V過及近曲小管分泌而排泄，少量由膽汁排泄。其中氫氯噻嗪的生物利用度約為70%，有較大的Vd,t1/2為8～10小時(shí)。本類藥物可通過胎盤進(jìn)入乳汁?！静涣挤磻?yīng)】1．電解質(zhì)紊亂如低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。2．潴留現(xiàn)象如高尿酸血癥、高鈣血癥，主要是藥物減少細(xì)胞外液容量，增加近曲小管對(duì)尿酸的再吸收所致，痛風(fēng)者慎用。3．代謝性變化與劑量有關(guān)，可致高血糖、高脂血癥。致腎素、醛固酮的過度分泌。對(duì)血脂可使血清甘油三酯及低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-cho）量增加，同時(shí)伴有高密度脂蛋白（HDL）的減少，有報(bào)道同時(shí)應(yīng)用β受體阻斷藥可防止利尿藥引起的LDL-cho的升高。還可降低糖耐量，使血糖升高，可能是抑制了胰島素的分泌或抑制肝PDE，因此使cAMP中介的糖原分解作用加強(qiáng)，糖尿病者慎用。4．高敏反應(yīng)如發(fā)熱、皮疹、過敏反應(yīng)。5．其他可增高血尿素氮，加重腎功能不良。無尿及對(duì)磺胺過敏者禁用本類藥物。（三）低效利尿藥包括留鉀利尿藥及乙酰唑胺。螺內(nèi)酯（spironolactone ）又名安體舒通antisterone），化構(gòu)與醛固酮相似，具有抗醛固酮作用，已知醛固酮從腎上腺皮質(zhì)釋放后，能進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞，并與胞漿同受體結(jié)合成醛固酮-受體復(fù)合物，然后移入胞核，并誘導(dǎo)特異mRNA的形成，后者促進(jìn)一種能調(diào)控管腔膜對(duì)Na+、K+通透性的蛋白質(zhì)的合成等。螺內(nèi)酯可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，最終阻礙蛋白質(zhì)的合成，因此螺內(nèi)酯能抑制Na+-K+交換，減少Na+的再吸收和鉀的分泌，表現(xiàn)出排 Na+留K+作用。螺內(nèi)酯的利尿作用不強(qiáng)，起效慢而維時(shí)久，其利尿作用與體內(nèi)醛固酮的濃度有關(guān)。僅當(dāng)體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)，它才發(fā)揮作用。對(duì)切除腎上腺的動(dòng)物則無利尿作用。由于其利尿作用較弱，抑制Na+再吸收量還不到3%，因此較少單用。常與噻嗪類利尿藥或高效利尿藥合用以增強(qiáng)利尿效果并減少K+的喪失。【不良反應(yīng)】久用可引起高血鉀，尤當(dāng)腎功能不良時(shí)，故腎功能不良者禁用。還有性激素樣副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障礙，致婦女多毛癥等。氨苯蝶啶及阿米洛利氨苯蝶啶triamterene,三氨蝶啶）及阿米洛利amiloride,氨氯吡脒）雖化構(gòu)不同，卻有相同的藥理作用，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：二藥作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻滯Na+通道而減少Na+的再吸收，因而可發(fā)揮較弱的利尿作用。同時(shí)K+的排泄減少。當(dāng)醛固酮分泌量過多時(shí)，或與其他利尿藥合用時(shí)，其留鉀作用更為明顯，二藥作用并非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗醛固酮所致。因它們對(duì)切除腎上腺的動(dòng)物仍有留鉀利尿作用?，F(xiàn)認(rèn)為是藥物抑制遠(yuǎn)曲小管及集合管對(duì)K+的分泌所致。但原始作用仍是減少Na+的再吸收，由于Na+的再吸收減少，使管腔的負(fù)電位減小，管腔內(nèi)外電位差下降，乃使鉀分泌的驅(qū)動(dòng)力減小。在遠(yuǎn)曲小管阿米洛利還抑制鈣的排泄，這一作用也是與抑制Na+再吸收相偶聯(lián)的?！静涣挤磻?yīng)】二藥長(zhǎng)期服用均可引起高血鉀癥。腎功能不良者、糖尿病者、老人較易發(fā)生。其中氨苯蝶啶還抑制二氫葉酸還原酶，引起葉酸缺乏。肝硬化病人服用此藥可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血，偶可引起高敏反應(yīng)及形成腎結(jié)石。利尿藥的臨床應(yīng)用1．消除水腫 這是利尿藥的主要適應(yīng)證，水腫常見于心、肝、腎性疾病，其病因及病理變化雖不相同，但基本表現(xiàn)均是細(xì)胞間液增加，Na+潴留是細(xì)胞間液增加的主要因素，利尿通過排 Na+、排水而治療水腫。在應(yīng)用利尿藥前要注意下列幾點(diǎn)：①對(duì)基本疾病作病因治療；②動(dòng)員組織間水腫液或體腔中積液進(jìn)入血液循環(huán)，便于利尿消腫。這就要求患者臥床休息并進(jìn)行支持療法等；③用低鹽飲食以減少體內(nèi) Na+量；④注意治療失敗的可能，如觀察腎小球?yàn)V過率是否下降，醛固酮分泌是否繼發(fā)性增多等。 （1）心性水腫 治療心性水腫主要依靠改善心功能，利尿藥能減少或消除水腫而降低心負(fù)荷、改善心功能。用噻嗪類利尿藥，宜加用鉀鹽。對(duì)中度水腫可用氫氯噻嗪加留鉀利尿藥。對(duì)一般利尿藥無效的嚴(yán)重水腫，可合用高效利尿藥和留鉀利尿藥，要定期檢查血鉀含量。此外，利尿藥的用量不宜過大，否則尿液排泄速度超過水腫液進(jìn)入血漿的速度，會(huì)引起繼發(fā)性醛固酮增多而降低利尿作用。2）腎性水腫急性腎炎時(shí)，一般不用利尿藥，必要時(shí)用氫氯噻嗪。主要采用無鹽膳食和臥床休息以消退水腫。腎病綜合征時(shí)，水腫的形成與大量蛋白尿引起血漿白蛋白減少及血