貝伐珠單抗抗血管機制演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有30頁\編輯于星期五內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制2現(xiàn)在是2頁\一共有30頁\編輯于星期五抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素現(xiàn)在是3頁\一共有30頁\編輯于星期五在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素1腫瘤直徑>2mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應

1–4腫瘤血管生成，為腫瘤細胞提供血氧，使腫瘤不斷發(fā)展、轉(zhuǎn)移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990腫瘤血管4現(xiàn)在是4頁\一共有30頁\編輯于星期五影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011腫瘤內(nèi)血管壁的細胞功能異常1,2有效藥物無法到達腫瘤組織Week11Week13Week16A正常血管B異常血管現(xiàn)在是5頁\一共有30頁\編輯于星期五血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，

高VEGF水平與不佳的臨床預后相關(guān)6–191.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進現(xiàn)有內(nèi)皮細胞的存活1,2,6–8有助于血管異?；?,2,6,7,9刺激新血管生長1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的關(guān)鍵，在于抑制VEGF通路6現(xiàn)在是6頁\一共有30頁\編輯于星期五內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制7現(xiàn)在是7頁\一共有30頁\編輯于星期五貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,2貝伐珠單抗VEGF受體VEGF貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤38現(xiàn)在是8頁\一共有30頁\編輯于星期五對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–139現(xiàn)在是9頁\一共有30頁\編輯于星期五現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化現(xiàn)在是10頁\一共有30頁\編輯于星期五貝伐珠單抗導致現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗現(xiàn)在是11頁\一共有30頁\編輯于星期五臨床前證據(jù)1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的非常重要1抗VEGF治療后，給藥48小時內(nèi)，血管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009對照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，進行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計算機血管造影評估體外腫瘤血管系統(tǒng)12現(xiàn)在是12頁\一共有30頁\編輯于星期五臨床前證據(jù)2:

降低MVD1在帶有人結(jié)腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對MVD的作用1受試動物接受0.2mL(492g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水

i.p.或i.v.推注；在治療后6小時到11天的不同時間點進行評估與對照組相比，抗VEGF治療顯著降低LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p<0.05)，血管迅速退化1.Yuan,etal.PNASUSA1996對照抗VEGF治療治療前3天7天* 臨床前療效評估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品A4.6.1

MVD=微血管密度

FigurereprintedfromYuanF,etal.PNASUSA

1996;93(25):14765–70.Copyright2009National

AcademyofSciences,USA13現(xiàn)在是13頁\一共有30頁\編輯于星期五I期臨床研究證據(jù):

減少腫瘤血流與體積11.Willett,etal.NatMed20046例原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯(lián)合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進行手術(shù)對5例患者中的4例進行分析，貝伐珠單抗使腫瘤血流減少40–44%，腫瘤血管體積減少16–39%1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結(jié)腸鏡檢，顯示腫瘤縮小>30%實線表示顯著減少(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004貝伐珠單抗對血流(A)與血管體積(B)的作用治療前治療前血管體積(mL/100g組織)血流(mL/min/100g組織)患者14現(xiàn)在是14頁\一共有30頁\編輯于星期五抑制新生血管現(xiàn)在是15頁\一共有30頁\編輯于星期五貝伐珠單抗抑制新血管生長1–2，持續(xù)控制腫瘤生長3–71.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗16現(xiàn)在是16頁\一共有30頁\編輯于星期五應用VEGF抑制劑（1天）應用VEGF抑制劑（2天）應用VEGF抑制劑（7天）基線持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管現(xiàn)在是17頁\一共有30頁\編輯于星期五改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性現(xiàn)在是18頁\一共有30頁\編輯于星期五降低現(xiàn)存血管通透性，進行抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效藥物到達腫瘤組織19現(xiàn)在是19頁\一共有30頁\編輯于星期五臨床前證據(jù)1:

接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超過50%1.Prager,etal.MolOncol2010VEGF+貝伐珠單抗?jié)B透率(%)暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內(nèi)皮細胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降*p<0.05存在乳腺癌細胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性120現(xiàn)在是20頁\一共有30頁\編輯于星期五對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8一致提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長8–10減少腹水和積液2,3,11,14–20對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–13腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管功能正常21現(xiàn)在是21頁\一共有30頁\編輯于星期五內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制22現(xiàn)在是22頁\一共有30頁\編輯于星期五持續(xù)使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1–3一線并持續(xù)抑制VEGF是轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的重要治療策略1–61.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005貝伐珠單抗一線治療：獲得腫瘤控制貝伐珠單抗持續(xù)應用：維持腫瘤控制23現(xiàn)在是23頁\一共有30頁\編輯于星期五VEGF在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中持續(xù)表達1–5腫瘤發(fā)展過程中，VEGF持續(xù)表達，甚至在出現(xiàn)次要通路時2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續(xù)表達31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200424現(xiàn)在是24頁\一共有30頁\編輯于星期五不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境，很少出現(xiàn)獲得性耐藥11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004作用于腫瘤細胞：基因不穩(wěn)定，持續(xù)使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態(tài)發(fā)生改變2、3生長因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遺傳學穩(wěn)定8、9其他血管內(nèi)皮細胞VEGF貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境：VEGF基因穩(wěn)定4、525現(xiàn)在是25頁\一共有30頁\編輯于星期五臨床前證據(jù):

使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，腫瘤得到長期控制1與對照組相比，使用抗VEGF治療持續(xù)時間長，腫瘤抑制和生存期的顯著延長261.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人結(jié)腸癌移植瘤模型1現(xiàn)在是26頁\一共有30頁\編輯于星期五臨床證據(jù)：

持續(xù)使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2NO16966研究中，中位PFS的顯著延長主要見于貝伐珠單抗持續(xù)應用直至疾病進展的患者1,21.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008總體人群(PFS獲益較少)1

持續(xù)應用貝伐珠單抗治療直至進展的患者(PFS顯著獲益)1

月月PFS(%)PFS(%)27現(xiàn)在是27頁\一共有30頁\編輯于星期五隨機III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.0612182430360.00.81.0時間(月)PFS2率觀察(n=279)：中位10.5個月維持(n=279)：中位11.8個月分層HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028調(diào)整HR=0.77;P=0.00710.5個月11.8個月0612182430360.00.81.0時間(月)OS觀察(n=279)：中位18.2個月維持(n=279)：中位21.7個月分層HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156調(diào)整HR=0.80;P=0.035(初步生存分析)18.2個月21.7個月CAIRO-3研究128現(xiàn)在是28頁\一共有30頁\編輯于星期五觀察性研究和隨機III期研究均證明，進展后使用貝伐珠單抗治療仍有顯著生存獲益1-3在一項非隨機、觀察性研究（BRiTE）中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mCRC，與疾病進展即停用貝伐珠單抗的患者相比，進展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療者的中位OS更長（分別為31.8個月和19.9個月，HR=0.48,p<0.001）11.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在進行的前瞻性III期臨床研究的確認PD=疾病進展貝伐珠單抗持續(xù)應用至進展及進展后繼續(xù)應用－BRiTEOS估計(%)月時間(月)1.00.209.811.2總生存率HR=0.81

P=0.0062安維汀+化療(n=409)化療(n=410)012243648死亡風險19%TLM研究329現(xiàn)在是29頁\一共有30頁\編輯于星期五貝伐珠單抗抑制血管，控制腫瘤得到廣泛應證1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO2010:11.Perrenetal.,ESMO