新型隱球菌病

(Cryptococcosisneoformans

)

（7年制）

廣西醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)教研室蘇明華教授

2016.11.25精選課件蘇明華簡(jiǎn)介

從事教學(xué)工作24年主任醫(yī)師（教授），碩士研究生導(dǎo)師中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)終末期肝病、藥肝學(xué)組委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)廣西感染病學(xué)分會(huì)常委、秘書(shū)廣西艾滋病治療專家組成員2002、2008、2012年獲我校優(yōu)秀教師稱號(hào)獲廣西科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，廣西衛(wèi)生適宜技術(shù)一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)參與項(xiàng)目：國(guó)家“十一五”重大課題《慢性乙肝的優(yōu)化治療》3項(xiàng)國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表論文50余篇精選課件case患者，男性，38歲，農(nóng)民主訴：頭痛1月余患者1月多前開(kāi)始出現(xiàn)頭痛，開(kāi)始以前額為主，休息后可緩解，過(guò)后又出現(xiàn)，不伴發(fā)熱，惡心，嘔吐等不適。未處理，10多天前頭痛較前明顯，呈持續(xù)性，休息后不能緩解，在當(dāng)?shù)匕础吧细小碧幚頍o(wú)好轉(zhuǎn)，頭痛加重，伴嘔吐、發(fā)熱，體溫38°左右。病后體重?zé)o減輕，大小便無(wú)異常。過(guò)去史：無(wú)特殊個(gè)人史：無(wú)特殊家族史：無(wú)特殊精選課件一、SUMMARIZE-1新型隱球菌?。╟ryptococcosisneoformans）是由新型隱球菌引起的一種深部真菌病，可累及腦膜、肺、皮膚、骨骼系統(tǒng)和血液等器官和部位精選課件一、SUMMARIZE-2隱球菌?。–ryptococcosis）

是在1894-1896年由Busse和Buschke首先發(fā)現(xiàn)，并以此命名。我國(guó)在1948年首例報(bào)告。精選課件一、SUMMARIZE-3臨床特點(diǎn)clinicalcharacteristic多見(jiàn)于艾滋病等免疫力低下人群

新型隱球菌性腦膜炎為最常見(jiàn)的臨床類型

肺新型隱球菌病也較多見(jiàn)精選課件一、SUMMARIZE-4臨床特點(diǎn)clinicalcharacteristicCNScryptococcosis

慢性或亞急性起病，劇烈頭痛，腦膜刺激征陽(yáng)性，腦積液壓力明顯升高，呈漿液性改變。lungcryptococcosis慢性咳嗽、咳少量粘液痰或血痰、胸痛(chestpain)、低熱、乏力(fatigue)及體重減輕，少數(shù)病例呈急性肺炎表現(xiàn)精選課件二、Etiology-1隱球菌病屬(cryptococcus)包括：

?新型隱球菌（人隱球菌病的主要菌）?淺白隱球菌?羅倫特隱球菌精選課件二、Etiology-2CharacteristicofCryptococcus：

外觀呈圓形或卵圓形，直徑5～12μm，能保留革蘭染色；菌體為寬厚的莢膜所包裹(主要的毒力因子)，不形成菌絲，以出芽方式生長(zhǎng)。精選課件二、Etiology-2精選課件二、Etiology精選課件圖示多核巨細(xì)胞內(nèi)隱球菌，大小不等，細(xì)胞壁厚薄不一，紅染。PAS染色1000X隱球菌精選課件隱球菌組織內(nèi)的隱球菌精選課件隱球菌精選課件二、Etiology-3serologicaltype：

根據(jù)其莢膜(capsule)抗原性的不同，新型隱球菌有A、B、C、D及AD五個(gè)血清型。國(guó)內(nèi)以A型居多，次為B型和D型，未見(jiàn)C型。

A、D、AD為新型變種，B、C為蓋特變種精選課件二、Etiology-4CharacteristicofCryptococcus：

新型隱球菌在37℃時(shí)葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，新型變種幾天可生長(zhǎng)，蓋特變種生長(zhǎng)慢，非致病性均生長(zhǎng)不良或不生長(zhǎng)精選課件三、Epidemiology

近幾年來(lái)，由于廣譜抗菌素、器官移植、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，以及一些嚴(yán)重疾病如艾滋病等增多，使隱球菌病的發(fā)生率大大提高。精選課件三、Epidemiology新型隱球菌存在于土壤、腐爛的水果、鴿糞、健康人的皮膚及動(dòng)物身體中鴿子是重要傳染源但主要是A、D型（新型變種），熱帶及亞熱帶的土壤中并無(wú)B、C型（蓋特變種），其傳染源待明確。

傳染源sourceofinfection精選課件三、Epidemiology

傳播途徑Routeoftransmission

?吸入空氣中的孢子（主要途徑）

?創(chuàng)傷性皮膚接種

?消化道傳播（未證實(shí)動(dòng)物與人或人與人之間傳播）

精選課件三、Epidemiology人群易感性(Susceptiblepopulation)正常人體一般具有抵抗新型隱球菌病的防御能力免疫功能異常及慢性病者（糖尿病、腎衰、肝硬化、惡性淋巴瘤、SLE、白血病、器官移植）長(zhǎng)期用廣譜抗生素、皮質(zhì)激素治療、免疫抑制劑的病人

隱球菌感染已成為AIDS患者死亡的首要原因精選課件三、Epidemiology流行病學(xué)特征(Epidemiologicfeature)

呈世界分布，在非艾滋病患者以青壯年多見(jiàn)。男：女約3:1，高度散發(fā)。無(wú)明顯的種族和職業(yè)發(fā)病傾向精選課件?

Pathogenesis（目前仍未闡明）：Cryptococcus

lung（T淋巴）機(jī)體的防御功能中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞（補(bǔ)體，γ-INF，TNF,IL-8,IL-12）

Pathogenesis精選課件新型隱球菌（毒力因子）免疫抑制作用

肺部侵襲灶血中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(缺乏補(bǔ)體、抗隱球菌因子、炎癥細(xì)胞、兒茶酚胺)

Pathogenesis精選課件病理解剖

centralnervesystem：

腦膜炎(meningitis)，腦膜增厚，以顱底明顯蛛網(wǎng)膜下腔有大量的新型隱球菌的膠胨樣物，腦膜腦組織可粘連，可出現(xiàn)血管內(nèi)膜炎、形成肉芽腫。

pathology精選課件病理解剖

Lung（自限性感染病灶）：

forepart(早期)：白黃色膠胨樣病灶

afternoon(晚期)：大小不等的肉芽腫

靠近胸膜，中心可壞死液化形成空洞，內(nèi)有隱球菌。pathology精選課件病理解剖

皮膚：小丘疹、斑疹、形成潰瘍

骨骼：溶骨性病變，冷膿腫pathology精選課件ClinicalmanifestationsLatentperiod：數(shù)周至數(shù)年不等（一）CNScryptococcosis新型隱球菌腦膜炎最常見(jiàn)

起病緩慢，有頭痛(Headache),（首發(fā)85.3%）嘔吐(vomit)，

神智改變(Mentalstatuschange)，可有發(fā)熱(fever)（早期發(fā)熱多不規(guī)則，以低一中度發(fā)熱多見(jiàn)），嚴(yán)重病人可有視力減退甚至失明，累及腦實(shí)質(zhì)可有淡漠，意識(shí)障礙，抽搐或偏癱，出現(xiàn)病理征。體檢：頸強(qiáng)直(Stiffneck)，視乳頭水腫，克氏征陽(yáng)性

精選課件Clinicalmanifestations（一）CNScryptococcosis

艾滋病患者繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病，發(fā)熱和抽搐比無(wú)免疫抑制的患者更常見(jiàn)。

精選課件（二）lungcryptococcosis（<15%）

輕重差別大：

﹡無(wú)癥狀的自限性感染

﹡急性或亞急性肺炎(pneumonia):（咳嗽cough、咳痰sputum、胸悶，發(fā)熱fever）

Clinicalmanifestations精選課件（二）lungcryptococcosis

艾滋病患者繼發(fā)肺新型隱球菌病病程進(jìn)展快，易發(fā)生血行播散，或發(fā)展為ARDS（adultrespiredisconcertsyndrome)

Clinicalmanifestations精選課件（三）其他部位的新型隱球菌病肺原發(fā)病灶引起----CNS、腎、腎上腺、甲狀腺、心、肝、脾、肌肉、淋巴結(jié)、唾液腺等骨骼、關(guān)節(jié)的腫脹、疼痛，或形成冷膿腫（coldabscess)。痤瘡樣皮疹、皮疹可破潰形成潰瘍或瘺管皮膚新型隱球菌病骨骼、關(guān)節(jié)新型隱球菌病播散性或全身性新型隱球菌病Clinicalmanifestations精選課件

血液:

WBCN，中晚期可貧血、ESR

AIDS患者白細(xì)胞下降，貧血，CD+4T淋巴細(xì)胞下降

腦脊液檢查（testsofcerebrospinalfluid）：

壓力明顯升高，外觀清亮或稍混濁，細(xì)胞數(shù)40-400×106/L,蛋白質(zhì)輕、中度升高，糖和氯化物降低或正常。LaboratoryExaminations精選課件

病原學(xué)檢查

﹡直接涂片(CSFstains)：腦脊液、痰、皮膚分泌物墨汁染色

﹡培養(yǎng)(CSFculture)或動(dòng)物接種：

血清學(xué)檢查：

抗原的滴度與感染的嚴(yán)重性平行

組織病理檢查：LaboratoryExaminations精選課件

分子生物學(xué)檢查

PCR有很高的特異性和敏感性，可用于早期診斷LaboratoryExaminations精選課件

影像學(xué)檢查

﹡X線：肺部有單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)陰影，或斑點(diǎn)狀肺炎，侵潤(rùn)性肺結(jié)核樣陰影或形成空洞。粟粒性肺結(jié)核的影像（血行播散）﹡CT\MRI:肉芽腫、腦室情況。LaboratoryExaminations精選課件精選課件精選課件

lungcryptococcosis------ARDS

(adultrespiredisconcertsyndrome)CNScryptococcosis------hydrocephalus(腦水腫)、聽(tīng)力、視力降低或喪失，性格改變和癡呆。

胸椎和腰椎的新型隱球菌病------截癱

Complications精選課件Epidemiology

--與鳥(niǎo)、鴿糞的接觸史，有否長(zhǎng)期用免疫制劑,基礎(chǔ)疾病Clinicalmanifestations

--肺新型隱球菌：咳嗽、咳痰、胸痛

--中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌?。侯^痛(headache)、嘔吐(vomit)、腦膜刺激征陽(yáng)性，嚴(yán)重有意識(shí)障礙，抽搐，病理征，皮膚----，骨骼----Diagnosis精選課件

LaboratoryExaminations

找到病原體為確診依據(jù)----◎CNS隱腦的診斷目前主要依賴于腦脊液墨汁涂片和真菌培養(yǎng),以病原體的檢出為確診依據(jù)

◎肺部感染：痰液查隱球菌◎新型隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)

Diagnosis精選課件

肺隱球菌病肺結(jié)核，肺惡性腫瘤鑒別CNScryptococcosis與結(jié)核性腦膜炎(tuberculo-meningitis)、腦腫瘤、腦膿腫鑒別皮膚隱球菌病粉刺，基底細(xì)胞瘤，類肉瘤骨骼隱球菌病骨骼、關(guān)節(jié)結(jié)核，骨腫瘤DIfferentDiagnosis

精選課件DifferentofTuberculo-meningitisandCNScryptococcosis

tuberculo-meningitis

CNSryptococcosis發(fā)熱首發(fā)癥狀、在39℃以下，部分患者無(wú)發(fā)熱多在39℃以上半數(shù)以上頭痛為首發(fā)癥狀全身中毒癥狀明顯不明顯視神經(jīng)乳頭水腫發(fā)生率低中、重度水腫腦疝發(fā)生率較低高視力和聽(tīng)力改變較少見(jiàn)輕者視物模糊、復(fù)視，重者失明CSF蛋白質(zhì)多數(shù)多數(shù)輕度升高，或正常范圍明顯升高，氯化糖降低常見(jiàn)，鈉下降常見(jiàn)CSF病原體結(jié)核桿菌隱球菌

精選課件

流腦結(jié)腦乙腦隱腦病原學(xué)

腦膜炎雙球菌結(jié)核桿菌乙腦病毒新型隱球菌

起病急性多呈亞急性急性慢性,可呈亞急性

發(fā)熱早期出現(xiàn)較早出現(xiàn)早期出現(xiàn)早期不明顯腦神經(jīng)受累多由腦水腫、視神經(jīng)乳頭水早期多見(jiàn)椎體視神經(jīng)病變及乳腦疝引起，僅腫少見(jiàn)，外展系及錐體外系頭水腫多見(jiàn)發(fā)生在爆發(fā)型神經(jīng)受累多見(jiàn),脈受累,重者多有

絡(luò)膜上見(jiàn)結(jié)核結(jié)節(jié)呼吸中樞受累腦脊液細(xì)胞數(shù)明顯增加中度增加中度增加輕、中度增加

2000×106/L 200-500×106/L200-500×106/L200×106/L以下主要細(xì)胞中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞糖明顯降低多在0.2-0.4g/L

基本正常明顯降低

蛋白質(zhì)明顯增高明顯增高輕度增高輕、中度增高氯化物降低降低基本正常降低

涂片查菌

腦膜炎雙球菌結(jié)核桿菌無(wú)新型隱球菌DIfferentDiagnosis

精選課件原發(fā)性肺隱球菌病及時(shí)治療可完全治愈艾滋病繼發(fā)隱腦復(fù)發(fā)率高，死亡高非艾滋病隱腦患者以下情況預(yù)后不良：糖尿病、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、器官移植、合并神智改變的，感染細(xì)菌數(shù)多的。

PROGNOSIS

精選課件Treatment（一）非艾滋病患者新型隱球病的治療：

1、

TreatmentofCNScryptococcosis●抗真菌治療(Antifungaltherapy)：

臨床用于隱腦抗真菌治療的藥物主要有3類:1、多烯類抗生素,包括兩性霉素B(amphotericinB)、兩性霉素脂質(zhì)制劑及制霉菌素

2、咪唑類及其衍生物;氟康唑(fluconazole)

、伊曲康唑

3、丙烯胺類：氟胞嘧啶（5-FC）精選課件目前用二性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合為首選

﹡二性霉素B

(amphotericinB)（或兩性霉素B脂質(zhì)制劑）

劑量和用法：起初0.5-1mg搖勻、避光滴6-8h（光熱可令其降解），后視病人反應(yīng)逐漸增加每日劑量、維持量為0.5-0.7mg/kg/d，最高不超過(guò)1.0mg/kg/d，Treatment精選課件目前用二性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合為首選

﹡二性霉素B（或兩性霉素B脂質(zhì)制劑）

兩性霉素B脂質(zhì)制劑劑量和用法：

0.3mg/kg-50mg-100mg-150mg(維持量)

50mg/瓶，Treatment精選課件目前用二性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合為首選

﹡氟胞嘧啶劑量和用法：

100-150mg/kg/d6-8W單用易產(chǎn)生耐藥，一般不單用。

副作用：皮疹、消化道癥狀、骨髓抑制、肝損害。

Treatment精選課件目前用二性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合為首選

﹡二性霉素B的副作用

(1)血鉀降低(100%):引起腎小管酸中毒,促進(jìn)血鉀的排泄.(2)血栓性靜脈炎:與V內(nèi)皮細(xì)胞直接作用而致.

（3）寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、全身酸痛、疲乏、嘔吐、腹瀉:(4)貧血:

（5)腎毒性：

>5g80%患者發(fā)生永久性腎損害，低K血癥、氮質(zhì)血癥常見(jiàn)

（6）神經(jīng)毒性：

(7）心臟毒性：

Treatment精選課件目前用二性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合為首選

﹡二性霉素B的療程

療程總劑量尚無(wú)定論。一般認(rèn)為不少于3g或csf中隱球菌轉(zhuǎn)陰后，再用1-2g，以減少?gòu)?fù)發(fā)的可能性，效果不佳可予以鞘內(nèi)用藥每次0.1-1.0mg，并加地米松1-2mgiv慢至15mg。（目前不常用）CSF中隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間：平均為90天（28—270天）

Treatment精選課件目前用二性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合為首選

﹡二性霉素B+氟胞嘧啶6周-----二性霉素B10周----

Treatment精選課件﹡氟康唑(fluconazole)

：

成人200-400mg/d至少6-8W，首劑加倍

或CSF培養(yǎng)陰性后繼續(xù)用10-12W

副作用：胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、內(nèi)分泌和代謝異常，極少發(fā)生皮疹和搔癢等過(guò)敏反應(yīng)，有發(fā)生剝脫性皮炎的報(bào)道，亦有引起

PLT減少報(bào)道。Treatment精選課件Treatment（一）非艾滋病患者新型隱球病的治療：

2、lungcryptococcosis

●用二性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，二性霉素B用1-2g,

●氟康唑：400mg/d6-12月精選課件Treatment（一）非艾滋病患者新型隱球病的治療：

2、lungcryptococcosis

●以下情況不需治療：

沒(méi)有肺外感染證據(jù)腦脊液、骨髓、尿和前列腺分泌物找不到新型隱球菌腦脊液和血清中檢測(cè)不到隱球菌抗原肺內(nèi)病灶較小、穩(wěn)定、處于消退期

精選課件Treatment（一）非艾滋病患者新型隱球病的治療：

3、皮膚二性霉素B/+5-FC氟康唑

4、骨骼二性霉素B清創(chuàng)精選課件Treatment（二）艾滋病患者新型隱球病的治療：

AIDS(acquireimmunodeficiencysyndrome)繼發(fā)新型隱球菌病有高度的難治性，停止治療復(fù)發(fā)率達(dá)50%。

●初步治療

﹡誘導(dǎo)治療階段：二性B0.7mg/kg/d+氟胞嘧啶

100mg/kg/d用2周

﹡鞏固治療階段：氟康唑400mg/d8W精選課件Treatment（二）艾滋病患者新型隱球病的治療：

AIDS繼發(fā)新型隱球菌病有高度的難治性，停止治療復(fù)發(fā)率達(dá)50%?！窬S持治療

初步治療后CSF新型隱球菌培養(yǎng)陰性進(jìn)入維持治療氟康唑200mg/dPO

精選課件2010年IDSA(美國(guó)感染病學(xué)會(huì))

隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南艾滋病患者新型隱球病的治療推薦

治療方案療程誘導(dǎo)治療：二性B0.7-1.0mg/kg/d+氟胞嘧啶100mg/kg/d2周脂質(zhì)體二性B3-4mg/kg/d+氟胞嘧啶100mg/kg/d2周二性B0.7-1.0mg/kg/d或脂質(zhì)體二性B3-4mg/kg/d不耐受氟胞嘧啶4-6周可選擇的誘導(dǎo)治療：二性B+氟康唑氟康唑+氟胞嘧啶氟康唑或伊曲康唑鞏固治療：氟康唑400mg/d

8周維持治療：氟康唑200mg/d

》1年精選課件2010年IDSA(美國(guó)感染病學(xué)會(huì))

隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南器官移植受者新型隱球病的治療推薦

治療方案療程誘導(dǎo)治療：脂質(zhì)體二性B3-4mg/kg/d或二性B脂質(zhì)體復(fù)合物5mg/kg/d2周+氟胞嘧啶100mg/kg/d可選擇的誘導(dǎo)治療：脂質(zhì)體二性B6mg/kg/d4-6周二性B脂質(zhì)體復(fù)合物5mg/kg/d4-6周鞏固治療：氟康唑400-800mg/d

8周維持治療：氟康唑200-400mg/d

6個(gè)月-1年精選課件2010年IDSA(美國(guó)感染病學(xué)會(huì))

隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南非HIV，非器官移植受者新型隱球病的治療推薦

治療方案療程誘導(dǎo)治療：二性B0.7-1.0mg/kg/d+氟胞嘧啶100mg/kg/d》4周二性B0.7-1.0mg/kg/d》6周脂質(zhì)體二性B3-4mg/kg/d或二性B脂質(zhì)體復(fù)合物5mg/kg/d+氟胞嘧啶100mg/kg/d》4周二性B0.7-1.0mg/kg/d+氟胞嘧啶100mg/kg/d2周鞏固治療：氟康唑400-800mg/d